[發明專利]一種醫藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法

在審

• 申請號: 201811334596.3
• 申請日: 2018-11-10
• 公開（公告）號: CN109456323A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 朱勝祥
• 申請（專利權）人: 嘉興市秀洲區洪合鎮中學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種醫藥中間體5?溴?7?氮雜吲哚的合成方法，包括以下步驟：以2?硝基?3?甲基?5?溴吡啶為原料，與DMA和DMF的混合物進行反應后制得2?硝基?3?二甲胺乙烯基?5?溴吡啶，之后與苯胺?鈉進行反應，制得5?溴?7?氮雜吲哚。本申請的合成方法操作簡單，條件溫和，副產物較少，產物純度高，產物收率較高。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體領域，特別是涉及一種醫藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法。

背景技術

吲哚類化合物是一種重要的雜環化合物，在自然界中分布廣泛，已經在醫藥、農藥、香料、食品飼料添加劑、染料等領域有了深入的應用，并且關于其應用的研究始終不曾間斷，新的應用領域仍在不斷被開發。氮雜吲哚可以看做是吲哚的生物電子等排體，所以氮雜吲哚類化合物在藥物活性分子設計和合成方面發揮著重要的作用。在藥理作用方面，氮雜吲哚類化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治療高血壓等用途。其中，7-氮雜吲哚即是氮雜吲哚中重要的化合物。7-氮雜吲哚是將吲哚環7號鍵上的碳原子置換為氮原子，使得7-氮雜吲哚與吲哚在結構上發生變化，其物理化學性質都與吲哚不同。7-氮雜吲哚的衍生物可以抑制許多蛋白酶的活性，具有潛在的生物活性和藥用價值，可以治療心血管疾病、腫瘤以及糖尿病等眾多疾病。7-氮雜吲哚在醫學上應用的十分廣泛，臨床上對它的藥理性質應用較多，其可以幫助患者治療多種疾病，并為患者減輕一些疾病的困擾。7-氮雜吲哚的衍生物5-溴-7-氮雜吲哚是重要的抗腫瘤藥物中間體，具有較高的研究價值。

目前，關于5-溴-7-氮雜吲哚合成方法主要有以下兩種：1、以2-氨基吡啶為原料，經過溴化、耦合、關環合成，該方法需要大量的溴并且反應過程不易控制，產率較低；2、以7-氮雜吲哚為原料，經過溴化反應、消去反應、還原反應、氧化反應等步驟制得目標產物，該方法制備路線較長，操作復雜，產率較低。這些現有方法都還存在一些不足，因此，研發一種高效、操作簡單的5-溴-7-氮雜吲哚的制備方法具有重要的意義。

中國專利CN201210025316.7公開了一種5-溴-7-氮雜吲哚的制備方法，以7-氮雜吲哚為原料，主要包含步驟：7-氮雜吲哚與亞硫酸氫鈉反應生成二氫-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽；二氫-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽發生溴代反應生成二氫-5-溴-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽；二氫-5-溴-7-氮雜吲哚-2-磺酸鈉鹽在堿性條件下脫磺酸鈉生成5-溴-7-氮雜吲哚。該發明提供的制備方法設計合理，原料易得，反應條件溫和、收率高且成本低。

發明內容

本發明的目的是提供一種醫藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，本申請的合成方法操作簡單，條件溫和，副產物較少，產物純度高，產物收率較高。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種醫藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，包括以下步驟：

以2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶為原料，與DMA和DMF的混合物進行反應后制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶，之后與苯胺-鈉進行反應，制得5-溴-7-氮雜吲哚。

優選的，所述醫藥中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法的具體操作，包括以下步驟：

(1)將DMA和DMF加入反應釜中，攪拌混合均勻，之后向其中加入2-硝基-3-甲基-5-溴吡啶，加熱，保持溫度在140-160℃，進行回流反應，反應完成后，減壓蒸餾去除溶劑，加入無水乙醇，混合均勻后進行抽濾，洗滌，烘干制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶；

(2)將制得2-硝基-3-二甲胺乙烯基-5-溴吡啶加入苯胺中在氮氣的保護下，室溫條件下，向其中加入金屬鈉，攪拌反應1-2h，之后加熱至40-60℃，繼續反應30-45min，之后使用二氯甲烷進行萃取，減壓蒸餾，重結晶后制得5-溴-7-氮雜吲哚。

優選的，所述DMA和DMF的使用量摩爾比為2:3-5。