[發明專利]兼具DPP-4抑制及GLP1R激活活性的多肽衍生物、制備和應用

有效

• 申請號: 201811332324.X
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號: CN109608524B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 李泉;常晴;冉運聰;陶子夏;黃飛
• 申請（專利權）人: 北京志道生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07D401/12;A61K31/4439;A61K38/16;A61P3/10
• 代理公司: 上海宛林專利代理事務所(普通合伙) 31361
• 代理人: 徐靜杰

本發明提供了一種新型雙功能多肽衍生化合物及其制備和應用。具體地，本發明公開了如式A所示的結構全新的多肽衍生化合物，及其作為二肽肽酶?4(dipeptidyl peptidase?4；DPP?4)抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體(glucagon?like peptide 1receptor，GLP1R)激動劑的用途。本發明中的多肽表現出很好的DPP?4抑制作用及對GLP1R激動活性，具有作為治療二型糖尿病的應用價值。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及一類新穎的兼具DPP-4抑制及GLP1R激活活性的多肽衍生物及其制備和應用。

背景技術

糖尿病是一種長期慢性疾病，影響了全球超過3億人口的健康。世界衛生組織(WHO)預測，至2030年，糖尿病將會成為世界第7大致死疾病。

人體內存在一種能調節血糖的多肽，稱為胰高血糖樣多肽-1(glucagon-likepeptide 1，GLP-1)，GLP-1能刺激胰島素的分泌，從而起到使血糖水平回歸正常的作用。人體口服攝取的葡萄糖有50％-70％通過GLP-1/胰島素通路代謝。因此，GLP-1是一種重要的降糖多肽。但是GLP-1在體內的半衰期極其短暫，大約只有2min。原因是人體內有一種二肽肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)能迅速降解GLP-1，使之失活。

目前已有一些已上市的GLP1R激動劑，但其結構復雜不利于用藥，因此需要利用新機制，研發新型的GLP1R激動劑，以提高效能、簡化結構和延長體內半衰期。

發明內容

本發明設計了新型的GLP1R激動劑，通過激動GLP1R達到降糖的目的。與此同時，本發明設計的該類多肽化合物還同時表現出對DPP-4很高的抑制活性。

本發明的一個目的是提供一種效能更高的新型多肽衍生物，該多肽衍生物兼有DPP-4抑制活性及GLP1R激動活性，可以作為新型GLP1R激動劑-DPP-4抑制劑。

本發明的另一目的是提供含有上述新型GLP1R激動劑-DPP-4抑制劑的藥物組合物。

本發明的又一目的是提供上述新型GLP1R激動劑-DPP-4抑制劑的用途。

本發明第一方面提供了式A化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其光學異構體，

其中：

R₁選自下組中之一：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C₃-C₆環烷基、取代或未取代的5-10元飽和或不飽和雜環基；其中，所述的雜環基是指環的骨架上具有1-3個選自N、O或S的雜原子；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個取代基所取代：羥基、酯基(COOC₁-C₆烷基、COO苯基或被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或鹵代的C₁-C₆烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C₁-C₆?；?、酰胺基(CONH₂)、硝基、氰基、異氰基、脲基、硫脲基、鹵素、胺基(NH₂)、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、鹵代的C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基；

N選自0-10中任一整數；