[發(fā)明專利]一種布瓦西坦中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811332107.0
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號(hào): CN111170881B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方治坤;鞏萬春;孫珩;黃建;謝建樹;夏廣新;劉彥君
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C231/12
• 分類號(hào): C07C231/12;C07C237/06;C07D207/27
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;蔡立豐

1.一種布瓦西坦中間體的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：在水和四氫呋喃中，在碳酸氫鈉存在下，將如式III所示的化合物與如式VI所示的化合物的鹽酸鹽進(jìn)行如下所示的縮合反應(yīng)，得到所述的如式IV所示的化合物即可；所述的水與所述的四氫呋喃的體積比為1:4~4:1；

；

所述的碳酸氫鈉與所述的如式VI所示的化合物的鹽酸鹽的摩爾比為2:1；

所述的如式VI所示的化合物的鹽酸鹽與所述的如式III所示的化合物的摩爾比為1.2:1；

所述的縮合反應(yīng)的溫度為0℃~5℃。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，

所述的式III化合物與所述四氫呋喃的質(zhì)量體積比為0.1~0.5g/mL；

和/或，所述的制備方法，還可包括如下后處理步驟：所述的縮合反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)pH至酸性，萃取，濃縮，即可。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，

所述的式III化合物與所述的四氫呋喃的質(zhì)量體積比為0.17~0.19g/mL；

和/或，所述的水與所述的四氫呋喃的體積比為1:2~2:1；

和/或，所述的后處理步驟中，所述的pH為2-3；

和/或，所述的后處理步驟中，所述的pH采用鹽酸調(diào)pH；

和/或，所述的后處理步驟中，所述的萃取采用二氯甲烷作為萃取液。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，將如式II所示的化合物與酰氯化試劑進(jìn)行如下所示的酰氯化反應(yīng)，得到所述的如式III所示的化合物即可；

。

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的酰氯化反應(yīng)中，所述的酰氯化試劑為氯化亞砜和/或草酰氯；

和/或，所述的酰氯化反應(yīng)在無溶劑或甲苯中進(jìn)行；

和/或，所述的酰氯化試劑與所述的如式II所示的化合物的摩爾比為1.2:1~1.5:1；

和/或，所述的酰氯化反應(yīng)的溫度為30℃~110℃。

6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，在有機(jī)溶劑4中，將如式I所示的化合物與HBr進(jìn)行如下所示的鹵化開環(huán)反應(yīng)，得到所述的如式II所示的化合物即可；

；

所述的有機(jī)溶劑4為鹵代烷類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑和醋酸中的一種或多種。

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的HBr為HBr的醋酸溶液；

和/或，所述的HBr與所述的如式I所示的化合物的摩爾比為1.2:1~4:1；

和/或，所述的鹵化開環(huán)反應(yīng)的溫度為0℃~60℃。

8.一種布瓦西坦的制備方法，其包括如下步驟：

步驟（1）、按照權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法制得如式IV所示的化合物；

步驟（2）、在有機(jī)溶劑2中，在堿性試劑存在下，將所述的步驟（1）中得到的如式IV所示的化合物進(jìn)行如下所示的環(huán)合反應(yīng)，得到所述的布瓦西坦即可；

；

所述的有機(jī)溶劑2為醚類溶劑、腈類溶劑、醇類溶劑、酰胺類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或多種。

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述的堿性試劑為叔丁基氯化鎂、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、雙三甲硅基氨基鈉基鋰、雙三甲硅基氨基鈉和雙三甲硅基氨基鉀中的一種或多種；

和/或，步驟（2）中，所述的式IV化合物與所述的有機(jī)溶劑2的質(zhì)量體積比為0.01~0.5g/mL；

和/或，步驟（2）中，所述的堿性試劑與所述的如式IV所示的化合物的摩爾比為1:1~2:1；

和/或，步驟（2）中，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度為-50℃~50℃；

和/或，步驟（2）中，還包括如下后處理步驟：所述的環(huán)合反應(yīng)結(jié)束后，淬滅，萃取，調(diào)pH至酸性，鹽水洗，濃縮，結(jié)晶，即可。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑2為醚類溶劑時(shí)，所述的醚類溶劑為四氫呋喃和/或甲基四氫呋喃；

和/或，步驟（2）中，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑2為腈類溶劑時(shí)，所述的腈類溶劑為乙腈；

和/或，步驟（2）中，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑2為醇類溶劑時(shí)，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；

和/或，步驟（2）中，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑2為酰胺類溶劑時(shí)，所述的酰胺類溶劑為N，N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮；

和/或，步驟（2）中，當(dāng)所述的有機(jī)溶劑2為亞砜類溶劑時(shí)，所述的亞砜類溶劑為二甲基亞砜；

和/或，步驟（2）中，所述的堿性試劑為雙三甲硅基氨基鈉和/或叔丁醇鉀；

和/或，步驟（2）中，所述的式IV化合物與所述的有機(jī)溶劑2的質(zhì)量體積比為0.07g/mL；

和/或，步驟（2）中，所述的堿性試劑與所述的如式IV所示的化合物的摩爾比為1.2:1；

和/或，步驟（2）中，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度為-10℃~0℃；

和/或，步驟（2）中，所述的后處理步驟中，所述的淬滅采用飽和NH₄Cl水溶液；

和/或，步驟（2）中，所述的后處理步驟中，所述的萃取采用乙酸乙酯作為萃取液；

和/或，步驟（2）中，所述的后處理步驟中，所述的pH為2-3；

和/或，步驟（2）中，所述的后處理步驟中，所述的pH采用鹽酸調(diào)pH；

和/或，步驟（2）中，所述的后處理步驟中，所述的結(jié)晶采用異丙醚為結(jié)晶溶劑。