[發明專利]一種布瓦西坦中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811332107.0
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號: CN111170881B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 方治坤;鞏萬春;孫珩;黃建;謝建樹;夏廣新;劉彥君
• 申請（專利權）人: 上海醫藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/06;C07D207/27
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;蔡立豐

本發明公開了一種布瓦西坦中間體的制備方法。本發明提供了一種布瓦西坦中間體的制備方法，其包括如下步驟：在水和有機溶劑1中，在無機弱堿性試劑存在下，將如式III所示的化合物與如式VI所示的化合物或其鹽進行如下所示的縮合反應，得到所述的如式IV所示的化合物即可。本發明的制備方法，原料易得且價格低廉；由于一開始就構建了丁內酰胺上的正丙基的手性中心；中間體及產物的分離純化容易，甚至不需要純化，操作簡單；得到高品質、高光學純度的產物，布瓦西坦比例大于99.5％，單雜質小于0.1％。

技術領域

本發明涉及一種布瓦西坦中間體的制備方法。

背景技術

布瓦西坦(Brivaracetam)是比利時UCB開發的第三代抗癲癇藥物，是一種新型的中樞突觸囊泡蛋白2A(synaptic?vesicle?2A,SV2A)高親和性配體，同時對電壓依賴性鈉離子通道亦有一定的抑制作用。2016年2月19日已被美國FDA批準用于16歲及以上青少年和成人患者的部分癲癇發作的輔助治療。

目前為止，國內外公開了多條合成路線，共兩大類，一類是拆分法；第二類是用手性的中間體(R)-4-丙基-4,5-二氫呋喃-2-酮為原料合成布瓦西坦不用拆分。具體如下：

第一大類，在最后一步通過手性柱拆分得到布瓦西坦。例如，CN1882535A公開了以戊醛和乙醛酸為起始原料合成5-羥基-4-正丙基-呋喃-2-酮，再與(S)-2-氨基丁酰胺反應，經氫化還原得到消旋布瓦西坦，經柱拆分的布瓦西坦，該條合成路線生成的是消旋體，最終產物需進行手性制備分離，設備要求高，成本較高。合成路線如下：

Benoit?M.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)報道了2(5H)-呋喃酮與丙基溴化鎂反應得到4-丙基-4,5-二氫呋喃-2-酮，然后經開環，酰氯化，與(S)-2-氨基丁酰胺關環合成布瓦西坦的反應路線。但該條合成路線生成的是消旋體，最終產物需進行手性制備分離，成本較高。合成路線如下：

由于酰胺化中間體不穩定，易消旋，該方法采用一步法、不經分離直接關環制備化合物A。為了避免烷基化/環化過程中的外消旋，其采用以粉狀氫氧化鉀和四正丁基溴化銨(TBAB)為相轉移催化劑的兩相方法，且反應溫度保持在0℃以下。由于需在低溫下進行兩相反應，反應時間過長，能效差。此外，如其自述的，當放大規模應用時，這種方法的一個主要缺點是需要使用過柱的方法，從粗產物吡咯烷酮中除去TBAB。因此，該方法總體上不適合工業化生產。

CN101263113A公開了一條布瓦西坦的制備路線。該路線以2-己烯酸乙酯為起始物料，經邁克加成得到3-硝基甲基己酸乙酯，經氫化關環得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮，經手性分離的到(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再與2-溴丁酸甲酯反應得到(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酸甲酯，再經氨解得到部分消旋化的布瓦西坦，最終也通過制備色譜分離得到高純度的布瓦西坦，路線較長，有硝基甲烷易爆，手性拆分需要大量溶劑，生產成本高。路線如下：

第二類是用手性的中間體(R)-4-丙基-4,5-二氫呋喃-2-酮為原料合成布瓦西坦不用拆分。Org.Process?Res.Dev.2016,20,1566-1575.報道了以消旋2-丙基-丁二酸-4-叔丁酯-1-甲酯為起始原料，經酶拆分和還原，關環后得到關鍵中間體(R)-4-丙基-4,5-二氫呋喃-2-酮，在溴化氫和醋酸溶液中開環，得到(R)-3-溴代甲基己酸，經酯化，后與(S)-2-氨基丁酰胺關環合成布瓦西坦。反應路線如下：