[發明專利]一種（S）-N-（2;5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法

在審

• 申請號: 201811325438.1
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN109438419A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 陳建香;劉訓高;沈良
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

本發明涉及有機化合物的制備方法，尤其涉及一種（S）?N?（2,5?二（吡啶?4?基?苯基）吡咯烷?2?甲酰胺的制備方法。其通過2,5?二溴苯胺以及3?吡啶硼酸為原料在催化劑以及配體的作用下，經反應提純得到產物Ⅰ，然后產物Ⅰ與Boc?L?脯氨酸反應生成產物Ⅱ，最后產物Ⅱ通過與三氟乙酸反應生成最終產物。本發明克服了現有技術中L?脯氨酸及其衍生物等小分子在催化反應時用量較大，對環境有污染、難以回收重復使用，將其進行大分子負載整體反應難度較高，產率較低無法大規模應用的缺陷，具有（1）能夠簡單的將L?脯氨酸進行大分子負載，形成具有高效的催化活性的中性橋聯配體；（2）整體反應以及產物提純方法簡單；（3）各步驟的產率較高，對環境無污染的優點。

技術領域

本發明涉及有機化合物的制備方法，尤其涉及一種(S)-N-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法。

背景技術

L-脯氨酸及其衍生物等小分子化合物在重要的C-C偶聯反應如Mannich，Michael，Morita-Baylis-Hillman反應和Aldol反應等多種不對稱催化反應中均表現出優異的催化活性。相對于傳統的酶催化劑，L-脯氨酸這類有機小分子催化劑具有來源廣泛、價格低廉、反應條件溫和、操作簡單的優點。但其也有一些不足，如催化劑用量較大、催化反應多在有機溶劑中進行，對環境有一定污染、難以回收重復使用等。

例如在中文雜志《化學試劑》中的一篇文章《L-脯氨酸催化香豆素-3-羧酸乙酯的合成》(化學雜志，2012,34(9)，856～858；864)，其通過L-脯氨酸能夠高效的參與香豆素-3-羧酸乙酯的催化合成，然而當L-脯氨酸用量達到10mol％時其才擁有最大的催化效率，同時L-脯氨酸無法被回收利用，導致最終的催化劑用量較高，整體成本高昂，且不利于環保。

為了克服這些缺點，目前已有文獻報道(David J.Lun，GeoffreyI.N.Waterhouse,and Shane G.Telfer，J.Am.Chem.Soc.2011，133，5806–5809)將這些小分子化合物進行大分子負載化，并與其他多元羧酸配體一起構建一個具有較大孔道的三維柱層結構的MOF骨架配合物，此類配合物可用于非均相不對稱催化反應，并表現出高效的催化活性。這些MOF骨架配合物使得催化反應在非均相中進行，催化劑易于從反應體系中分離，從而實現催化劑的回收利用，這是一種有效解決有機小分子催化劑不足的方法。

然而目前將L-脯氨酸及其衍生物進行大分子負載化的反應步驟較為繁雜，整體反應產率較低且提純困難的，因此其整體制備成本較高，不利于大規模生產應用。

發明內容

本發明是為了克服現有技術中L-脯氨酸及其衍生物等小分子在催化反應時用量較大，對環境有一定污染、難以回收重復使用，將其進行大分子負載整體反應難度較高，產率較低無法大規模應用的缺陷，提供了一種能夠有效的將L-脯氨酸進行大分子負載，且整體反應簡單，最終產率較高的一種能夠大規模生產應用的(S)-N-(2,5-二(吡啶-4-基-苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法。

為實現上述發明目的，所述的制備方法包括以下步驟：

(1)產物Ⅰ的合成：以2,5-二溴苯胺以及3-吡啶硼酸為原料，三(二亞芐基丙酮)二鈀為催化劑，三環己基膦為配體，在混合溶劑中回流反應，經提純得到產物Ⅰ；

(2)產物Ⅱ的合成：

(2.1)溶液A的配制：將產物Ⅰ溶于重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷卻備用，得到溶液A；

(2.2)溶液B的配制：將Boc-L-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及N,N-二異丙基碳二亞胺溶于二氯甲烷得到溶液B；

(2.3)產物合成：將得到的溶液B加入到A溶液中，初步回流反應后補加Boc-L-脯氨酸、二異丙基碳二亞胺以及4-二甲胺基吡啶，然后繼續回流反應，待反應完全后純化得到產物Ⅱ；