[發明專利]一種（S）-N-（2;5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法

在審

• 申請號: 201811325438.1
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN109438419A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 陳建香;劉訓高;沈良
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

1.一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下步驟：

（1）產物Ⅰ的合成：以2,5-二溴苯胺以及3-吡啶硼酸為原料，三（二亞芐基丙酮）二鈀為催化劑，三環己基膦為配體，在混合溶劑中回流反應，經提純得到產物Ⅰ；

（2）產物Ⅱ的合成：

（2.1）溶液A的配制：將產物Ⅰ溶于重蒸的二氯甲烷中，用冰水浴冷卻備用，得到溶液A；

（2.2）溶液B的配制：將Boc-L-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及N,N-二異丙基碳二亞胺溶于二氯甲烷得到溶液B；

（2.3）產物合成：將得到的溶液B加入到A溶液中，初步回流反應后補加Boc-L-脯氨酸、二異丙基碳二亞胺以及4-二甲胺基吡啶，然后繼續回流反應，待反應完全后純化得到產物Ⅱ；

（3）目標產物的合成：將產物Ⅱ溶于無水二氯甲烷中，并用冰水冷卻，向其中加入三氟乙酸，攪拌至反應完全后，真空旋干除去三氟乙酸，將得到的固體加入到飽和氫氧化鉀中，過濾攪拌產生的沉淀并水洗至中性，真空烘干即為最終產物 （S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基）-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺。

2.根據權利要求1所述的一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1）中2,5-二溴苯胺、3-吡啶硼酸、三（二亞芐基丙酮）二鈀以及三環己基膦的摩爾量的比值為（4.9~5.5）：（16~20）：（0.3~0.4）：（0.6~1）。

3.根據權利要求1或2所述的一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1）中混合溶劑為1,4-二氧六環和磷酸鉀水溶液的混合溶劑；所述的磷酸鉀水溶液的濃度為0.25~0.28g/ml；所述的1,4-二氧六環與磷酸鉀水溶液的體積比為（1.25~2）：1。

4.根據權利要求1或2所述的一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟（1）中回流反應溫度為110℃，回流反應時間為16~24h。

5.根據權利要求1所述的一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中溶液A中的產物Ⅰ的摩爾量與溶液B中Boc-L-脯氨酸、4-二甲胺基吡啶以及N,N-二異丙基碳二亞胺三種組分的摩爾量之比為1：（2.8~3.5）：（0.075~0.085）：（0.8~1.2）。

6.根據權利要求1或5所述的一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中溶液A與溶液B的初步回流反應溫度為40℃，初步回流反應時長為12~20h，補加原料后繼續回流反應21~26h。

7.根據權利要求6所述的一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中補加的Boc-L-脯氨酸的質量為初始添加質量的0.3~0.6倍、補加的二異丙基碳二亞胺的質量為初始添加質量0.48~0.55倍、補加的4-二甲胺基吡啶的質量為初始添加質量的1倍。

8.根據權利要求1所述的一種（S）-N-（2,5-二（吡啶-4-基-苯基）吡咯烷-2-甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述的三氟乙酸的質量為產物Ⅱ質量的25~30倍，所述的冰水冷卻時間為25~35min，攪拌反應時間為2~5h。