[發明專利]鹽酸小檗堿與乳酸共晶、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811325235.2
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN109400598B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發明（設計）人: 劉書妤;盧琪
• 申請（專利權）人: 上海工程技術大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07C51/43;C07C59/08;A61K31/4375;A61P1/04;A61P31/04;A61P27/02;A61P27/16;A61P9/06;A61P1/12
• 代理公司: 上海唯智贏專利代理事務所(普通合伙) 31293
• 代理人: 李俊麗

本發明屬于藥物共晶領域，具體涉及鹽酸小檗堿與乳酸共晶、其制備方法和應用。本發明采用干磨法、加液輔助研磨法或者混懸法制得的鹽酸小檗堿與乳酸共晶，一分子鹽酸小檗堿、一分子乳酸和一分子水通過鹵鍵、氫鍵形成鹽酸小檗堿與乳酸共晶的基本結構單元，在鹽酸小檗堿分子與乳酸分子間、鹽酸小檗堿分子與水分子間分別形成鹵鍵；在乳酸分子與水分子間形成氫鍵。本發明制備的鹽酸小檗堿與乳酸共晶，可降低鹽酸小檗堿的吸濕性，改善鹽酸小檗堿的溶解度和溶出度，提高其生物利用度；改善鹽酸小檗堿的制藥和醫療應用。本發明制備工藝簡單易控，產率和純度高，適于工業化生產，成本低廉。

技術領域

本發明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及鹽酸小檗堿與乳酸共晶、其制備方法和應用。

背景技術

在藥物開發過程中，藥物活性成分(API)的難溶性、難分散性、低生物利用度及穩定性等問題仍是困擾醫藥工業的發展，更制約著藥物的開發和臨床應用。藥物溶出速率小導致藥物生物利用度的降低，這一問題對于固體劑型藥物來說顯得尤為突出，因此，提高難溶性藥物溶出度仍是藥物開發急需解決的問題，也是藥物研發者越來越關注的問題，更是API新固體型態的藥物研發中的一個重要方面。

鹽酸小檗堿C₂₀H₁₈ClNO₄(式Ⅰ)是一種異喹啉生物堿，通常以二水合物的形式存在，主要用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等腸道感染、眼結膜炎、化膿性中耳炎等，還有阻斷α受體的抗心律失常作用。由于鹽酸小檗堿水溶性差，導致其生物利用度低，從而極大地限制其臨床藥物開發。因此，改善鹽酸小檗堿的水溶性和溶出度仍是鹽酸小檗堿藥物制劑亟待解決的問題。

近年來，利用超分子化學和晶體工程學制備藥物共晶已經成為化學和醫藥學領域的研究熱點，藥物共晶由于其獨特的物理化學性質而倍受青睞。藥物共晶是指藥物活性組分(active pharmaceutical ingredient,API)與其他生理上可接受的酸、堿或非離子化合物等共晶形成物(co-crystal former,CCF)，通過氫鍵、范德華力、π-π堆積作用、鹵鍵等非共價鍵作用力結合而成的晶體。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鹽酸小檗堿的新固體形態，即鹽酸小檗堿與乳酸共晶，為由一分子鹽酸小檗堿、一分子乳酸和一分子水為基本結構單元形成的共晶化合物，該共晶化合物可顯著降低鹽酸小檗堿的吸濕性，改善鹽酸小檗堿的溶解度和溶出度，增強鹽酸小檗堿的制藥和醫療應用。

本發明還提供鹽酸小檗堿與乳酸共晶的制備方法，該制備方法簡單易控，適于工業化生產，且成本低廉。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：鹽酸小檗堿與乳酸共晶，以鹽酸小檗堿為活性藥物成分，以乳酸作為前驅體，形成的共晶；為三斜晶系，空間群為P-1，晶胞參數為：α＝70.047(7)°，β＝74.868(7)°，γ＝84.194(7)°，Z＝2。

鹽酸小檗堿與乳酸共晶的PXRD在衍射角2θ為8.43°±0.2、14.82°±0.2、15.26°±0.2、18.86°±0.2、19.99°±0.2、24.93°±0.2、25.71°±0.2、26.33°±0.2處有特征峰。

鹽酸小檗堿與乳酸共晶的紅外譜圖在1029±5cm^-1、1279±5cm^-1、1585±5cm^-1、1711±5cm^-1、3301±5cm^-1處具有特征峰。