[發明專利]一種卡巴他賽-欖香烯復合脂質體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811324737.3
• 申請日: 2018-11-08
• 公開（公告）號: CN109260156B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 謝恬;曾昭武;曾義英;曾義軍;張娜娜;李晨曦
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/22;A61K31/337;A61K31/015;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種卡巴他賽?欖香烯復合脂質體及其制備方法和應用，該卡巴他賽?欖香烯復合脂質體由以下方法制得：將卡巴他賽溶于無水乙醇，再加入聚乙二醇衍生物、膽固醇、磷脂、欖香烯，升溫至70～90℃熔融得到有機相；將甘油和水混合，在50～70℃條件下保溫得到水相；再將有機相加入水相中，高速剪切后再進行高壓均質，得到所述復合脂質體；其中卡巴他賽與欖香烯的質量比為1：10～150。得到的復合脂質體粒徑小，粒徑分布均勻，將其應用于制備治療紫杉烷類耐藥腫瘤中，顯著提高了對多種腫瘤的抗耐藥效果和療效，降低了藥物的毒副作用，極大的緩解了腫瘤患者的痛苦，十分便于臨床使用。

技術領域

本發明涉及改善抗腫瘤藥物的抗耐藥作用及療效的復合脂質體，具體涉及一種卡巴他賽-欖香烯組合物復合脂質體及其制備方法和應用。

背景技術

許多威脅生命的疾病如癌癥的進程受多種機制的影響。由于這種復雜性，用單一藥物治療獲得的成功是有限的。因此，常常使用藥物組合來對抗癌癥，增強療效。如楊蕾等研究發現人參稀有皂苷組分-紫杉醇多組分體系，通過促進紫杉醇誘導細胞凋亡抑制肺癌A549細胞的增殖和生長，減少了紫杉醇的用量，達到降低紫杉醇的毒性，增強抗肺癌的效果(楊蕾等，人參稀有皂苷組分聯合紫杉醇治療A549肺癌的實驗研究，中國中藥雜志，2018，43(7)：1446-1452.)。又如celator公司開發的vyxeos阿糖胞苷和柔紅霉素的組合物脂質體可以顯著增強療效。

卡巴他賽是一種新型半合成紫杉烷類化合物，與多西他賽相比，卡巴他賽對P糖蛋白的親和力低，其發生藥物耐受性的機率低，可用于治療多藥耐藥性腫瘤，已上市的卡巴他賽注射液(Jevtana)與潑尼松聯合用藥，用于治療接受過多西他賽治療方案的轉移性激素難治性前列腺癌患者，臨床前研究中對多西他賽敏感及不敏感的腫瘤模型均顯示出廣譜的抗腫瘤活性，卡巴他賽注射液在目前適應癥為多烯紫杉醇治療期間或之后病情已發生惡化的轉移性激素難治性前列腺癌患者。

欖香烯是療效較好、副作用小的抗癌天然活性成分，從溫莪術中提取分離得到，欖香烯包括α、β、γ、δ等多種欖香烯異構體及不同比例異構體的混合物。發現欖香烯可以對多種癌細胞產生抑殺作用，誘導腫瘤細胞分化和凋亡，抑制腫瘤細胞的浸潤和遠處轉移，抑制腫瘤血管生成，提高機體抗腫瘤免疫反應。

而脂質體作為一種應用度較高的納米藥物載體，其包載的抗腫瘤藥物比游離的抗癌藥物對腫瘤細胞有更好的治療效果，化療藥物被脂質體包載后其細胞攝取率會增加，且在體內持續釋放從而增強其對細胞的殺傷作用。脂質體因具有組織相容性、細胞親和性、靶向性和緩釋性等性質，被廣泛地用于抗腫瘤藥物的研發中。

現有技術中公開了卡巴他賽和欖香烯均有一定的抗癌作用，但其分別單獨作用于腫瘤上的療效有限，還有一定的毒副作用，尤其是對于耐藥腫瘤的效果較差，故其適用范圍較小，在性能上還有待提高。

發明內容

本發明目的在于提供了一種卡巴他賽-欖香烯復合脂質體，該復合脂質體作用于耐藥腫瘤上，可以大大提高抗耐藥效果和療效，并可以顯著降低毒副作用。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種卡巴他賽-欖香烯復合脂質體，所述復合脂質體由卡巴他賽和欖香烯共同包封在磷脂、聚乙二醇衍生物和膽固醇中形成，所述卡巴他賽與欖香烯的質量比為1：10～150。

本發明提供了一種卡巴他賽-欖香烯復合脂質體，該復合脂質體對相關細胞或腫瘤細胞具有所需的細胞毒性、細胞停滯或生物效應，將其中的卡巴他賽和欖香烯以一定比例組合，能顯著提高抗耐藥效果和療效。

本發明復合脂質體中的欖香烯可以通過抑制P-糖蛋白表達及轉運增加藥物的累積，這是由于P糖蛋白可以使細胞內藥物泵出細胞外，降低細胞內的藥物濃度使細胞產生耐藥性；通過影響外分泌體介導RNAS進行細胞間信息傳遞進一步影響細胞的生物學通路；通過下調線粒體的膜電位，誘導腫瘤細胞的凋亡；誘導細胞滲透性的改變，增強藥物在細胞內的富集。