[發明專利]一種鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201811319265.2
• 申請日: 2018-11-07
• 公開（公告）號: CN109400533A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 喻明軍;黃靜;楊曉帆;朱惠;向敏
• 申請（專利權）人: 亳州學院
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，該方法包括：在縛酸劑中，苯胺與4?鹵丁酸乙酯發生N?烷基化反應，再以氯甲酸甲酯作為保護基，與4?(苯胺)丁酸乙酯反應，然后，經堿水解，得到4?(N?甲氧羰基苯胺基)丁酸；4?(N?甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，得到目標產物；或者先在氯化亞砜的作用下，發生酰化反應，再在無水三氯化鋁的催化下，得到目標產物。本發明以氯甲酸甲酯作為保護基，通過先N?烷基化取代反應，再N保護，然后堿水解的合成路線，不僅得到了高收率、高純度的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體，而且合成方法具有原料易得、且價格便宜，節約溶劑以及無需使用相轉移催化劑的優點。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種鹽酸考尼伐坦關鍵中間 體合成方法；具體涉及一種1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜-5- 酮的合成方法。

背景技術

鹽酸考尼伐坦(Conivaptan hydrochloride)，化學名為N-[4-(2-甲基-4,5- 二氫-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮雜-6(3H)-甲酰基)苯基)]-聯苯-2-甲酰胺鹽 酸鹽，CAS號為168626-94-6，是一種V2受體拮抗劑，在治療低鈉血癥 的時候具有良好的療效和安全性，結構式如下所示：

鹽酸考尼伐坦合成的關鍵中間體為N-保護的-苯并氮雜-5-酮。目前 現有技術中報道的主要是合成1-對甲苯磺酸-苯并氮雜-5-酮；

其中，1-對甲苯磺酸-苯并氮雜-5-酮的合成方法主要有以下兩種：

第一種：

2004年，Tsunoda T,Tanaka A等.(J.Heterocycles,2004,35(36): 1113-1122)以氨茴酸甲酯為原料，經磺酰化得2-[(4-甲基苯)磺酰胺基]-苯 甲酸甲酯，4-氯丁腈以碘化鉀做催化劑發生N-烷基化得2-[N-(3-氰基丙 基)-4-甲基苯磺酰胺基]苯甲酸甲酯再經縮合關環、脫氰基，得到1-對甲苯 磺酰基-苯并氮雜-5-酮。

2014年，馬亞娟等(J.應用化學,2014,31(1):50-53)對該合成路線的反 應條件進行了優化，總收率略有提高。該合成方法的缺點是：使用的4- 氯丁氰為原料價格比較高，并且第二步反應中，反應時間長達46小時， 并且還需要催化劑，造成生產成本高。用對甲基苯磺酰胺作為保護基分子 量大，用量多增加了物料成本。具體反應如下所示：

2005年，Tsunoda T,Yamazaki A等(J.Org Proc Res Dev,2005,9(5): 593-598.)對Tsunoda T,Tanaka A等的方法進行了改進，用4-溴丁酸乙酯 替代4-氯丁氰為原料來制備N-對甲苯磺酰基-苯并氮雜-5-酮。

2016年仇傳菊(J.中國醫藥工業雜志，2016，47(10):1223-1225)對N 烷基化反應做了改進，縮短了反應時間，其他沒有改變。該合成方法用相 對價格比較便宜的4-溴丁酸乙酯代替了4-氯丁氰，物料成本有所降低，但 是依然沒有改變保護基分子量大、第二步反應需要催化劑、起始物成本高 等缺點。具體反應如下所示：

第二種：

2017年，王向鋒等(中國醫藥工業雜志,2017,48(2):171-173.)用苯胺 為起始原料，先用對甲苯磺酰基對苯胺進行保護，然后和4-氯丁酸乙酯反 應、水解，最后用多聚磷酸關環。該路線的優點是：起始原料便宜，反應 路線相對簡單，收率也較高；缺點是：先用對甲基苯磺酰氯保護氨基后， 再和4-氯丁酸甲酯反應，由于氨基變成磺酰胺后活性降低，造成了取代反 應困難，并且保護基分子量過大、原子不經濟。最終產品是在321～323℃ 下進行精餾純化，能耗高并且易造成產品分解。具體反應如下式所示。