[發明專利]一種鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201811319265.2
• 申請日: 2018-11-07
• 公開（公告）號: CN109400533A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 喻明軍;黃靜;楊曉帆;朱惠;向敏
• 申請（專利權）人: 亳州學院
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，包括：

(1)在縛酸劑存在的條件下，苯胺與4-鹵丁酸乙酯發生N-烷基化反應，生成4-(苯胺)丁酸乙酯；

所述4-鹵丁酸乙酯為4-溴丁酸乙酯或4-氯丁酸乙酯；

(2)在縛酸劑存在的條件下，以氯甲酸甲酯作為保護基，與4-(苯胺)丁酸乙酯反應，生成4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯；

(3)在溶劑中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸乙酯經堿水解，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸；

(4)采用步驟(a)或者步驟(b-1)～(b-2)；

(a)在有機溶劑中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸在多聚磷酸的催化下，發生傅克酰基化反應，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜-5-酮；

(b-1)在有機溶劑中，4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸先在氯化亞砜的作用下，發生酰化反應，得到4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯；

(b-2)4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯在無水三氯化鋁的催化下，進行傅克酰基化反應，得到1-甲氧羰基-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮雜-5-酮。

2.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)和(2)中，所述的縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙氨、吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉。

3.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙氨或吡啶；所述N-烷基化反應在無溶劑的條件下進行。

4.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述N-烷基化反應的溫度為80～110℃；反應時間為1～3h；所述苯胺與4-鹵丁酸乙酯的摩爾比為1:1.0～1.4。

5.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述氯甲酸甲酯的添加量為苯胺摩爾量的1.0～1.2倍；反應在室溫下進行，反應時間為1～4小時。

6.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述溶劑為水和甲醇的混合溶液；所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸納或碳酸鉀；反應溫度為40～60℃，反應時間為1～5小時。

7.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(a)中，所述有機溶劑為1,1,2,2-四氯乙烷或1,2-二氯乙烷；反應的溫度為80～120℃，時間為1～3小時。

8.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(b-1)和(b-2)中，所述有機溶劑為無水二氯甲烷；步驟(B-1)中的酰化反應的溫度為-10～10℃；4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酸與氯化亞砜的摩爾比為1:1.0～1.1。

9.如權利要求1所述的鹽酸考尼伐坦關鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(b-2)中，在無水二氯甲烷溶液中加入無水三氯化鋁，然后再滴加4-(N-甲氧羰基苯胺基)丁酰氯的二氯甲烷溶液；所述傅克酰基化的溫度為20～40℃，時間為2～5h。