[發(fā)明專利]基于H2-18抗體偶聯(lián)藥物鹽酸阿霉素的ADC及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811318279.2
• 申請日: 2018-11-07
• 公開（公告）號: CN109432438A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁蓓蓓;李威;代獻(xiàn)花;李博華;黃鋼;汪超
• 申請（專利權(quán)）人: 上海健康醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K31/704;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 陸惠中;王永偉

本發(fā)明屬于藥物研發(fā)領(lǐng)域，具體涉及抗體偶聯(lián)藥物(ADC)及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明基于抗體偶聯(lián)技術(shù)，利用H2?18抗體的靶向性和抗腫瘤藥物如鹽酸阿霉素、紫杉醇等的細(xì)胞毒性，該體系不僅保留了單個(gè)H2?18抗體的靶向性和單獨(dú)藥物對腫瘤的強(qiáng)殺傷性，也使大量的藥物有效富集到腫瘤部位，減少藥物的使用劑量，從而降低藥物對正常組織的殺傷，降低藥物的毒副作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，抗體偶聯(lián)化療藥物比單獨(dú)的抗體及化療藥物相比，靶向性明顯增強(qiáng)，降低了化療藥物對機(jī)體的毒性，瘤內(nèi)富集增加，為新型靶向治療腫瘤提供一種高效低毒的治療方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物研發(fā)領(lǐng)域，具體涉及一種基于單克隆抗體H2-18偶聯(lián)藥物鹽酸阿霉素的ADC及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

胃癌是全球發(fā)病率最高的癌癥之一，死亡率居惡性腫瘤的第二位，5年生存率在5％-20％。因多數(shù)胃癌早期并無明顯癥狀，就診時(shí)已處于進(jìn)展期或者晚期，而傳統(tǒng)的手術(shù)、放療及化療等方法療效欠佳。因此，尋找更為有效的胃癌治療方法迫在眉睫。經(jīng)臨床證實(shí)，20％～25％人胃癌中，存在HER2的擴(kuò)增與過度表達(dá)，其已成為不良臨床病征的誘因，它使得腫瘤細(xì)胞更易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無病生存期短，預(yù)后較差。HER2是由位于染色體17q21，由HER2基因編碼的具有跨膜酪氨酸激酶(PTK)活性的跨膜糖蛋白，它為表皮生長因子受體(EGFR)家族成員之一。鑒于HER2在乳腺癌發(fā)病機(jī)制中地位和它作為已知藥物作用細(xì)胞外受體靶點(diǎn)，HER2被公認(rèn)為是一個(gè)潛在的抗體治療的候選靶向。DTSSP是3,3'-Dithiobis(sulfosuccinimidylpropionate)即3,3’-二硫雙代(硫酸琥珀酰亞氨基丙酸酯)，分子式C14H14N2Na2O14S4，是蛋白修飾交聯(lián)劑，具有水溶性，可被還原劑剪切。DTSSP是一種可切割的蛋白質(zhì)交聯(lián)劑，它的八個(gè)原子間隔臂中含有二硫鍵，DTSSP是一種膜不滲透的同雙官能團(tuán)交聯(lián)劑，它與胺(氨基)官能團(tuán)反應(yīng)。在pH值7-9范圍內(nèi)，這種反應(yīng)對初級胺基團(tuán)特別具有選擇性，從而形成穩(wěn)定的酰胺鍵。由于DTSSP上磺酸鹽基團(tuán)的親脂性，這種交聯(lián)劑不滲透到細(xì)胞膜上，使DTSSP在不干擾細(xì)胞間蛋白的情況下尤其適用于細(xì)胞表面的膜蛋白交聯(lián)。

抗體偶聯(lián)藥物(ADC，Antibody-Drug Conjugates)是新一代抗體靶向治療藥物，主要用于癌癥和腫瘤的治療，目前已經(jīng)成為一個(gè)開發(fā)熱點(diǎn)，多個(gè)ADC正處于不同的臨床開發(fā)階段。ADC主要是通過在大分子抗體上偶聯(lián)多個(gè)高毒性的小分子化合物，在發(fā)揮抗體高靶向特異性優(yōu)勢的同時(shí)，將小分子毒物也帶入到靶組織周圍，甚至靶細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮更強(qiáng)的殺傷效應(yīng)。相對于常規(guī)抗體而言，ADC對腫瘤組織的殺傷作用獲得了進(jìn)一步的提高。同時(shí)關(guān)于偶聯(lián)的方式和技術(shù)也具有了較大的發(fā)展，不但可以進(jìn)行定點(diǎn)偶聯(lián)，而且可以進(jìn)行組合藥物的偶聯(lián)，進(jìn)一步為抗HER2抗體偶聯(lián)藥物的開發(fā)提供了技術(shù)支持。從結(jié)構(gòu)上，ADC藥物由“彈頭”藥物(細(xì)胞毒藥物)、抗體以及偶聯(lián)抗體和藥物的偶聯(lián)鏈3部分組成，通過化學(xué)偶聯(lián)的方法將細(xì)胞毒性藥物連接到抗體蛋白上。得益于穩(wěn)定結(jié)合子型的ADC能夠確切地將藥物攜帶至細(xì)胞內(nèi)，而在外周血和細(xì)胞表面很少降解；在同等給藥劑量下，使用穩(wěn)定型ADC更像緩釋劑一樣能夠長時(shí)間在體保持有效的殺傷濃度而不釋放出多余的毒素，從而使得ADC在抗腫瘤中具有更高效的殺傷效應(yīng)和更小的不良反應(yīng)。因此，抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drugconjugates，ADC)一定程度上既克服了抗體殺傷不足的同時(shí)，也明顯降低了化療藥物對正常組織的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種新型的抗體偶聯(lián)藥物，來克服抗體殺傷不足以及化療藥物對正常組織的毒副作用的問題。

本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種基于H2-18抗體偶聯(lián)化療藥物鹽酸阿霉素的ADC。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備基于H2-18抗體偶聯(lián)化療藥物鹽酸阿霉素的ADC方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供基于H2-18抗體偶聯(lián)化療藥物鹽酸阿霉素的ADC的用途。

具體的技術(shù)方案提供如下：