[發明專利]一種類肝素物質磺化二羥丙基殼聚糖及其制備方法

在審

• 申請號: 201811316221.4
• 申請日: 2018-11-07
• 公開（公告）號: CN109160960A
• 公開（公告）日: 2019-01-08
• 發明（設計）人: 邱運仁;閆升;王燦
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61P7/02
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 吝秀梅

一種類肝素物質磺化二羥丙基殼聚糖及其制備方法。本發明先將殼聚糖進行堿化處理和醚化反應得到二羥丙基殼聚糖；在冰鹽水浴下，將氯磺酸和甲酰胺配成磺化試劑，然后加入二羥丙基殼聚糖，其中二羥丙基殼聚糖、氯磺酸和甲酰胺的質量比為1：2～3：5～40，控制溫度50～70℃，攪拌反應2～6h；反應結束后，經過濾、洗滌、常溫真空干燥，得到磺化二羥丙基殼聚糖。本發明對二羥丙基殼聚糖進行磺化處理，制備具有類肝素結構的磺化二羥丙基殼聚糖，提高了改性殼聚糖的親水性、抗蛋白質污染性能和抗凝血性能。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，特別涉及一種類肝素物質磺化二羥丙基殼聚糖及其制備方法。

背景技術

在研究肝素抗凝血機制的時候，發現它的抗凝血活性與肝素分子鏈上的帶負電荷的磺酸基團、硫酸銨基團和羧酸基團有關。因此，用化學方法將磺酸基團、硫酸銨基團和羧酸基團修飾到殼聚糖、透明質酸、軟骨素等多糖結構上，調控類肝素活性基團的電荷和分子尺度，不僅可避免肝素的副作用，還可獲得類似肝素的抗凝血性活性。其中殼聚糖作為一種新型高分子材料、自身具有優良的生物性能，且具有與肝素相似單元結構，由含氧五碳糖的骨架和環繞的氨基和羥基官能團構成，具有無毒性、無刺激性、良好的生物相容性和生物降解等特點，是生產抗凝血物質的理想原料。然而，殼聚糖本身具有止血功能，與血液接觸時，易形成血栓，溶解性能較差而且只能溶于某些稀酸，不溶于水、堿性溶液和大部分有機溶劑，這大大限制了殼聚糖在抗凝血材料中的應用。本發明旨在對殼聚糖進行改性制備出血液相容性良好的殼聚糖衍生物，提供一種類肝素物質磺化二羥丙基殼聚糖及其制備方法。

目前，殼聚糖的化學修飾主要是通過醚化、脂化、烷基化、羧基化、季銨鹽化、接枝共聚和交聯化等方式在其分子結構中引入各種官能團。Baumann H等(CarbohydrateResearch,2001,331(1):43-57.)研究了殼聚糖磺酸化取代位點對抗凝血活性的影響，結果表明：C₆-O上的硫酸酯基團和C₂-N位上的磺酸化衍生物都具有抗凝血性，抗凝血活性的順序為C₆-O-酯化殼聚糖＞肝素＞C₂-N-磺化殼聚糖。屠美等(中國醫學物理學雜志,2003,20(4):297-298.)發現羧基和磺酸基對抗凝血性能有協同效果，血液相溶性的高低主要取決于羧基和磺酸基兩者的比例；對于磺化O-羧甲基殼聚糖，當N-羧甲基取代度為0.585、O-磺酸基取代度為0.593時，抗凝血性能最好；對于磺化N-羧甲基殼聚糖，當N-磺酸基取代度為0.689、O-羧甲基取代度為0.593時，抗凝血效果最佳。Lillo L.E.等(CarbohydratePolymers,1997,34(4):397-401.)研究了6-羧基殼聚糖，同樣證實羧基和磺酸基對抗凝血性能的協同效果，可以通過控制羧基和磺酸基兩者的比例，得到抗凝血活性最佳的材料。Yang J等(International Journal of Biological Macromolecules,2013,52:25-31.)報告了以三甲基硅烷衍生物制備殼聚糖硫酸酯化衍生物，甲硅烷基化殼聚糖更易被硫酸酯化，酯化位點在C₂-N、C₃-O、C₆-O，高度硫酸酯化的殼聚糖(硫酸酯化值為1.65～2.46)顯著延長凝血時間，試驗表明：活化部分凝血活酶時間(APTT)，凝血酶時間(TT)均延長，但對凝血酶原時間(PT)沒有影響。王愛勤等(中國海洋藥物,1997,16(2):13-15)報道了在殼聚糖的C₂-NH₂分子上接入羥基，分別制備了羥乙基殼聚糖(HE-CS)、羥丙基殼聚糖(HP-CS)和二羥丙基殼聚糖(DHP-CS)，考察了羥基化殼聚糖的抗凝血性能，結果表明：抗凝血性能與引入基團的負電性有關，其抗凝血活性的順序為DHP-CS＞HP-CS＞HE-CS。劉天明等(MaterialsScience&Engineering C Materials for Biological Applications,2017,79:570.)將磺化羥丙基殼聚糖接枝到聚砜膜表面，改性后材料的親水性和血液相容性得到了明顯的改善。發明專利CN 107129564A公布了一種磺化羥丙基殼聚糖改性生物相容性聚氨酯及其制備方法，把水溶性類肝素物質磺化羥丙基殼聚糖共價接枝到聚氨酯長鏈上，極大的提高了聚氨酯的親水性和抗凝血性能。發明專利CN 102060939 A公開了一種水溶性二羥丙基殼聚糖的制備方法。