[發(fā)明專利]一種球形巴瑞克替結(jié)晶的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811311008.4
• 申請日: 2018-11-06
• 公開（公告）號: CN109384792A
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 威海貫標(biāo)信息科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種球形巴瑞克替結(jié)晶的制備方法。本發(fā)明球形巴瑞克替結(jié)晶的制備方法，包括以下步驟：巴瑞克替加入到水中，加熱至40?50℃溶解，過濾；將濾液保持溫度在5?15℃范圍，攪拌下加入第一步體積0.2?0.3倍95%乙醇，恒溫養(yǎng)晶1?2.5小時，并攪拌；繼續(xù)攪拌下，降溫至?5℃至0℃范圍，繼續(xù)恒溫養(yǎng)晶1.5?2小時，并攪拌；抽濾，洗滌濾餅，50?60℃干燥。本發(fā)明技術(shù)方案獲得了一種巴瑞克替球形結(jié)晶，該球形結(jié)晶具有很好的流動性，且在壓片的過程中無粘性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種球形巴瑞克替結(jié)晶的制備方法，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。據(jù)有關(guān)部門統(tǒng)計我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的致殘率高達(dá)7成。

據(jù)報道，我們國家類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為0.3%-0.4%。倘若這些類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者得不到有效的治療，那么最終的影響將是終生殘廢，嚴(yán)重的影響了患者的生活和生存質(zhì)量。

巴瑞克替，英文名：Baricitinib，由,禮來公司(Eli Lilly and Company)研發(fā)，已經(jīng)在日本獲得上市許可。巴瑞克替是一種選擇性JAK2和JAK1抑制劑，用于成年人治療中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），患者對于一個或多個抗風(fēng)濕藥物不耐受可采用本品治療，本品可單藥治療或與甲氨蝶呤聯(lián)合治療。

市售巴瑞克替規(guī)格有2mg、4mg兩個規(guī)格，由于巴瑞克替粘性較大，在壓片的過程中，會有嚴(yán)重的粘沖現(xiàn)象出現(xiàn)，導(dǎo)致片劑中含量不均勻。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：本發(fā)明針對現(xiàn)有巴瑞克替粘性大的問題，提出一種球形巴瑞克替結(jié)晶的制備方法。

經(jīng)過無數(shù)次實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了如下技術(shù)方案。

技術(shù)方案：本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種球形巴瑞克替結(jié)晶的制備方法，包括以下步驟：

第一步 巴瑞克替加入到水中，加熱至40-50℃溶解，制備濃度為0.10-0.25g/ml的溶液，冷卻至室溫，過濾；

第二步 第一步濾液保持溫度在5-15℃范圍，攪拌下加入第一步體積0.2-0.3倍95%乙醇，恒溫養(yǎng)晶1-2.5小時，并攪拌；

第三步 第二步所得溶液，繼續(xù)攪拌下，降溫在-5℃至0℃范圍，繼續(xù)恒溫養(yǎng)晶1.5-2小時，并攪拌；

第四步 抽濾，用95%乙醇溶液洗滌濾餅，50-60℃干燥濾餅。

上述制備方法中，第二步、第三步所述攪拌的攪拌速度為160-190轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選170-185轉(zhuǎn)/分鐘。

第三步所述降溫的速率為0.5-1℃/分鐘，優(yōu)選0.7-0.85℃/分鐘。

優(yōu)選的，第一步所得溶液的濃度為1.2-0.2g/ml。

優(yōu)選的，第二步的養(yǎng)晶時間為1.8小時。

優(yōu)選的，第三步的養(yǎng)晶時間為1.8小時。

優(yōu)選的，第二步的溶液溫度保持在8-12℃范圍。

優(yōu)選的，第二步加入95%乙醇的體積為第一步水溶劑體積的0.25倍。

優(yōu)選的，第三步的養(yǎng)晶溫度為-2至-3℃。

有益效果：本發(fā)明技術(shù)方案獲得了一種巴瑞克替球形結(jié)晶，該球形結(jié)晶具有很好的流動性，且在壓片的過程中沒有顯現(xiàn)粘性，在制備制劑時，對處方的組成及制片方法苛刻的要求，所得到的片劑片面光滑，片子間活性成分的含量在藥典規(guī)定的誤差范圍內(nèi)。

附圖說明