[發明專利]一種阿昔莫司的制備方法

在審

• 申請號: 201811306786.4
• 申請日: 2018-11-04
• 公開（公告）號: CN109438369A
• 公開（公告）日: 2019-03-08
• 發明（設計）人: 提文利;褚延軍
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥合成領域，具體公開了一種阿昔莫司的制備方法，本發明以5?甲基吡嗪?2?羧酸為起始原料，在堿性條件下進行氧化反應，采用“一鍋法”制備得到目的產物阿昔莫司。本發明所提供的“一鍋法”的制備方法，操作步驟簡單，通過在堿性條件下進行氧化反應，使得反應徹底的同時又降低了過氧化雜質，既提高了收率，又提高了產品質量，從而克服了以前工藝操作復雜，收率不高，產品質量不高的問題，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種阿昔莫司的制備方法。

背景技術

阿昔莫司(Acipimox)是一種煙酸類衍生物，結構如下所示。它能通過抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸的釋出，減少三酰甘油的合成，而降低血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久穩定。主要用于治療高甘油三酯血癥(IV型)、高膽固醇血癥IIa型及IIb型、III型及V型高脂蛋白血癥。尤其對伴有痛風、糖尿病的高脂血癥病人療效較好。

關于阿昔莫司的合成方法，國內外均有文獻報道，早期均以合成關鍵中間體5-甲基吡嗪-2-羧酸為共同點，比如J.Org.Chem，1961，26(1)∶126-131，該文獻以2，5-二甲基吡嗪為原料，經過氧化、酯化、水解得到中間體5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后在雙氧水條件下氧化得到阿昔莫司，該路線總收率為10％左右，不適合工業化生產，而且產品質量不高。

Org.Prep.Proced.Int.1991，23(2)同樣以2，5-二甲基吡嗪為原料，經過乙酰化、水解、高錳酸鉀氧化、酸化得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后氧化得到阿昔莫司，該路線操作復雜，而且需要用到較多催化劑，不符合工業化生產要求。

專利CN1651417A公開了一種制備阿昔莫司的方法，也是以2，5-二甲基吡嗪為原料，雖然合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的過程有所優化，但是其中依然涉及操作復雜的問題。

專利CN101899012B為克服以上問題，公開了另外一種阿昔莫司的制備方法，它以丙酮醛和鄰苯二胺為起始原料進行環合后，對氧化、酸化、脫羧、氧化步驟進行“一鍋法”操作直接制備阿昔莫司。該方法雖然簡化了一些步驟，但是在環合反應中涉及到精餾操作，在車間生產中，增加了相關設備的投入維護，該路線不可取。

專利CN103664805B公開了一種阿昔莫司的制備方法，該方法是以5-甲基吡嗪-2，3-二羧酸、水、酸、鎢酸鈉和雙氧水為原料，通過合成反應制備阿昔莫司。該方法簡化了相關操作步驟，但是反應中用到了較大量的酸，廢水排放不符合綠色化學的要求，沒有精制除雜過程導致過氧化雜質含量高，產品質量差。

發明內容

針對以上問題，本發明提供一種新的阿昔莫司的合成工藝方法。隨著5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備商業化趨近成熟，我們以此為起始原料，能夠大大縮短相關工藝路線，而且通過優化氧化的實驗條件，發明人意外地發現，堿性條件下氧化不但能夠促進反應的進行，更能使反應進行的徹底，相比于酸性條件，過氧化雜質含量變得更小，同時把阿昔莫司的合成、純化兩步合為一步，“一鍋法”的使用既提高了收率，又提高了產品質量，從而克服了以前工藝操作復雜、收率低、產品質量差的問題。

具體地，一種制備阿昔莫司的合成改進方法步驟如下：

將5-甲基吡嗪-2-羧酸加入純化水中，以鎢酸鈉為催化劑，在堿性條件下，用雙氧水氧化，然后用酸調節至酸性，析晶、過濾得阿昔莫司。

該方法的具體步驟為：

(1)將5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到純化水中，加入鎢酸鈉，攪拌升溫，然后用固體堿調節pH至堿性，加入雙氧水，保溫攪拌反應；

(2)反應結束后向體系中滴加酸調節pH至酸性，升溫攪拌至固體全部溶解，然后降溫后保溫析晶；將反應液抽濾，所得固體干燥后即得阿昔莫司。