[發明專利]低雜質含量苯并咪唑衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201811301993.0
• 申請日: 2018-11-02
• 公開（公告）號: CN109748912B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 雷四軍;方祥;劉均均;祁雯雯;韋彥斌;陳永凱;王朝東
• 申請（專利權）人: 武漢朗來科技發展有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/497;A61K31/4245;A61K31/501;A61P9/12;A61P9/04;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

本發明提供一種低雜質含量苯并咪唑衍生物的制備方法。本發明的包括將下式I化合物的初產物與有機溶劑S1溶解，攪拌析晶，干燥，得到經純化的式I化合物；其中，有機溶劑S1可以選自酯類溶劑、烷烴類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、醇類溶劑、鹵代烴類溶劑、酮類溶劑中的一種、兩種或更多種；采用本發明的制備方法，不僅工藝顯著簡化，并且得到的產物純度和收率較高，可顯著降低產品中的雜質的含量。

本申請要求享有申請人于2017年11月3日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為201711094916.8，發明名稱為“低雜質含量苯并咪唑衍生物的制備方法”的在先申請的優先權，該申請的全文通過引用的方式結合于本申請中。

技術領域

本發明屬于藥物化合物的制備方法領域，具體涉及低雜質含量苯并咪唑衍生物的制備方法。

背景技術

高血壓(Hypertension)是最常見的心血管疾病之一，也是導致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤的發病率和病死率升高的主要危險因素。抗高血壓藥物在高血壓疾病的治療與防治中起著關鍵作用。隨著對高血壓發病機制認識的不斷深入，許多具有較佳療效的抗高血壓藥物，比如利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI，普利類)、血管緊張素II?AT1受體阻斷劑(ARB，沙坦類)，不斷發現并成功應用于臨床。血管緊張素II?AT1受體阻斷劑類降壓藥的開發始于上世紀70年代，該類產品的第一個上市藥物是1994年問世的氯沙坦鉀，自該藥在瑞典上市以來，沙坦類藥物發展迅速，到目前為止相繼有纈沙坦、坎地沙坦酯、厄貝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奧美沙坦酯等產品被美國FDA批準上市。

現已發現，下式II的苯并咪唑衍生物在治療高血壓及其相關病癥中表現出良好的生物活性。

眾所周知，藥物化合物中通常存在多種雜質，其中某些特定雜質的含量對其藥用安全性和/或穩定性具有重要意義。因此，藥物工作者的重要工作之一就包括發現與藥用安全性和/或穩定性緊密關聯的那些雜質化合物，并致力于嘗試適宜的方法避免此類雜質的不利影響。然而，這些問題的解決，很少像它們事后看起來的那么簡單。高效的工藝研發過程是一個著眼于安全生產、產品質量、重復性、耐用性和成本效益的綜合過程，包含有機合成方法、理化性質、純化技術、化學工程原則、實際機械操作等各個方面。

發明內容

為了改善現有技術的上述問題，本發明提供式I化合物的制備方法，包括將下式I化合物的初產物與有機溶劑S1溶解，析晶，干燥，得到經純化的式I化合物；

其中，有機溶劑S1可以選自酯類溶劑、烷烴類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、醇類溶劑、鹵代烴類溶劑、酮類溶劑中的一種、兩種或更多種；

其中，R₁選自H或無取代或取代的下列基團：烷基、烯基、烷基氧基或烯基氧基；

R₂選自無取代或取代的下列基團：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或硝酸烷基酯基；

當R₁和/或R₂中的基團被取代時，取代基可以選自一個或多個R_a；