[發(fā)明專利]低雜質(zhì)含量苯并咪唑衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811301993.0
• 申請日: 2018-11-02
• 公開（公告）號: CN109748912B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 雷四軍;方祥;劉均均;祁雯雯;韋彥斌;陳永凱;王朝東
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢朗來科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/497;A61K31/4245;A61K31/501;A61P9/12;A61P9/04;A61P3/10;A61P13/12
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

1.式I化合物的制備方法，包括將下式I化合物的初產(chǎn)物與有機(jī)溶劑S1溶解，析晶，干燥，得到經(jīng)純化的式I化合物；

其中，有機(jī)溶劑S1選自酯類溶劑；

其中，R₁選自H或C_1-10烷基；

R₂選自取代的C_1-10烷基；

取代基選自一個或多個R_a；

每一個R_a獨(dú)立地選自無取代或被一個或多個R_b取代的下列基團(tuán)：5-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基；

所述5-6元雜環(huán)基指飽和的一價單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其包含1-3個獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；每一個Rb獨(dú)立地選自C_1-10烷基；

其中所述式I化合物的初產(chǎn)物中還含有式I-1化合物：

其中，R₂具有式I中相同的含義；

析晶后還進(jìn)行過濾步驟；

過濾后的濾餅用有機(jī)溶劑S2進(jìn)一步打漿或重結(jié)晶；

有機(jī)溶劑S2為酯類溶劑；

所述有機(jī)溶劑S1和有機(jī)溶劑S2的酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸異丙酯中的一種、兩種或更多種。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，R₁選自H或下列基團(tuán)：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或叔丁基；

R₂中的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或叔丁基；

取代基R_a選自

R_b選自C_1-6烷基。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述式I化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中，式I化合物與有機(jī)溶劑S1的比例為1g/(3-20)ml。

5.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中，式I化合物與有機(jī)溶劑S1的比例為1g/(5-15)ml。

6.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中，所述制備方法包括在攪拌下析晶；其中析晶時間是1-6小時。

7.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中，過濾后再進(jìn)行干燥步驟。

8.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中，過濾后的濾餅再用有機(jī)溶劑S2進(jìn)一步打漿或重結(jié)晶，過濾后，還進(jìn)行粉碎和/或過篩，然后再進(jìn)行干燥步驟。

9.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中，所述干燥在真空度≤500Pa下進(jìn)行。

10.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中所述式I化合物的初產(chǎn)物中，式I-1化合物含量0.15％：

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其中，R₂具有權(quán)利要求1-3任一項所述的含義。

11.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備方法，其中所述經(jīng)純化的式I化合物中，式I-1化合物的摩爾百分比含量≤0.15％。

12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中所述經(jīng)純化的式I化合物中，下式所示的化合物GTI-001的含量≤15.00ppm

13.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中所述經(jīng)純化的式I化合物中，下式所示的化合物GTI-002的含量≤15.00ppm

14.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中所述經(jīng)純化的式I化合物中，下式所示的化合物GTI-003的含量≤15.00ppm