[發明專利]一種3D打印構建的多孔級復合醫用凝膠支架及其制備方法

有效

• 申請號: 201811301520.0
• 申請日: 2018-11-02
• 公開（公告）號: CN109432505B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 周武藝;劉水鳳;胡洋;張堅誠;鄭文旭;董先明;鮑思奇;曾嘉歡
• 申請（專利權）人: 華南農業大學
• 主分類號: A61L27/44
• 分類號: A61L27/44;A61L27/46;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54;A61L27/56;A61L27/58;B33Y10/00;B33Y70/10;B33Y80/00
• 代理公司: 長沙永星專利商標事務所(普通合伙) 43001
• 代理人: 周詠;林毓俊

本發明公開了一種3D打印構建的多孔級復合醫用凝膠支架及其制備方法，按照質量百分比組成，由以下原料組成：羥基磷灰石7?30％，載藥的介孔二氧化硅0.7?2％，葡萄糖酸內酯11?16％，余量為海藻酸鈉。本發明將羥基磷灰石與海藻酸鹽溶液結合，通過簡單的復合凝膠途徑制備海藻酸鹽/羥基磷灰石水凝膠材料，可以獲得良好生物活性、相容性以及可藥物裝載和緩釋的醫學材料。本發明中的3D打印的凝膠溶液中添加了負載了藥物介孔二氧化硅，可以起到增稠的作用，調節配方粘稠度，使得預交聯的水凝膠在3D打印條件下打印凝膠支架成型較好；另外藥物的負載，可實現藥物的緩慢釋放，可防止3D支架的被細菌污染，起到抗菌殺菌的作用。

技術領域

本發明屬于生物醫用工程材料領域，具體涉及一種3D打印構建的多孔級復合醫用凝膠支架及其制備方法。

背景技術

在生物醫療領域，器官與組織的移植及修復仍面臨巨大的困難與挑戰。而近年來出現的3D打印組織工程支架技術在解決這類問題上發揮著越來越重要的作用。3D打印組織工程支架技術是把三維快速成型技術與組織工程技術相結合，打印出具有良好生物相容性、優異力學性能、理想三維微觀結構及可控宏觀外形的支架的一種新興技術。通過這種技術打印出的支架可用于進行細胞培養，使細胞在其中生長、增殖與分化，形成具有特定形狀結構的組織或器官，從而用于作為人體組織或器官的替代物，以解決器官或組織供體不足的問題。由于天然或合成聚合物水凝膠具有良好的生物相容性，因此在細胞培養上有著極大的應用價值。在過去的十幾年里，這類水凝膠作為一系列組織或器官修復與再生的基板，已經引起了研究人員對它們的特別關注。

海藻酸鈉(Sodium Alginate，SA)是從褐藻或細菌中提取出的天然多糖，由古洛糖醛酸(G段)和其立體異構體甘露糖醛酸(M段)兩種結構單元構成，這兩種結構單元通過-1,4糖苷鍵鏈接，形成一種無支鏈的線性嵌段共聚物。海藻酸具有良好的生物相容性，無毒，很容易與二價陽離子結合，形成凝膠。由于凝膠過程無需使用任何有害的交聯劑，所以它是綠色反應。在生物醫學領域，海藻酸鹽凝膠常被用于細胞培養，組織移植和藥物釋放等領域。另一方面，羥基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂簡稱HAP)的化學組成和結構與人體和動物的骨骼、牙齒的相似。HAP材料對動物無毒、無害、無致癌作用，生物相容性和生物活性很好，其與原骨相結合時在界面處無纖維狀的組織，它的表面可與生理環境發生選擇性的化學反應，所形成的界面能保護移植物而防止降解，在人體內具有良好的骨傳導性、生物相容性和生物活性，因此適宜做骨取代物，是一種典型的生物材料。將羥基磷灰石與海藻酸鹽溶液結合，通過復合凝膠途徑制備海藻酸鹽/羥基磷灰石水凝膠材料可以獲得良好生物活性、相容性以及可降解性的醫學材料。

水凝膠生物醫用支架，一般需要具有無毒性、一定的力學強度、生物可降解，最好還具有一定的抑菌作用。而采用3D打印技術制備水凝膠支架，對所需打印的原料也有一定的要求：首先，水凝膠原料需要一定的粘度，否則難以成型；然后，固化時間不宜太長也不宜過短，固化時間過短，3D打印過程不好控制；固化時間過長，3D打印過程不易成型，塑形困難，尺寸難以保持，容易發生坍塌。目前，3D打印制備海藻酸水凝膠，一般是采用海藻酸鈉溶膠混合CaCl₂溶液進行噴射，通過層層疊加的方法打印制備得到。然而，這種方法僅僅是通過初步物理交聯來制備水凝膠，這種全離子交聯的水凝膠往往脆性較大，在后續使用過程中結構容易破壞，并且當其接觸人體組織液時，會發生Ca²⁺-Na⁺離子交換而溶解，結構無法保持。在專利CN104628936A“一種利用3D打印制備高強度雙網絡水凝膠支架的方法”中，公開了3D打印海藻酸水凝膠的制備方法，該方法采用將海藻酸鈉、N,N-二甲基丙烯酰胺單體預混，先后采用打印-光照-浸泡的步驟進行二次交聯，得到雙網絡水凝膠。這種方法雖然提高了3D打印海藻酸水凝膠的強度，但是，由于第一次化學交聯時間過長，打印出來的溶膠塑形困難、尺寸難以保持，容易發生坍塌，該過程中操作繁瑣，大大降低3D打印的效率。

發明內容