[發明專利]一種防治小兒癲癇的脂質體微囊劑

有效

• 申請號: 201811299998.4
• 申請日: 2018-11-02
• 公開（公告）號: CN109091393B
• 公開（公告）日: 2020-10-13
• 發明（設計）人: 李建偉;張振洪;陳樹杰
• 申請（專利權）人: 陳樹杰
• 主分類號: A61J3/07
• 分類號: A61J3/07;A61K9/50;A61K36/9064;A61P25/08;A61K35/62
• 代理公司: 東莞市中正知識產權事務所(普通合伙) 44231
• 代理人: 成偉

1.一種防治小兒癲癇的脂質體微囊劑的制備方法，其特征在于，由以下制備步驟制得：

A、用鋼號為316的奧氏體不銹鋼制作一個耐壓容器，耐壓容器的容量為300升，耐壓≥

0.5MPa，耐壓容器由圓柱形的容器體（1）、容器體密封蓋（2）、密封蓋鎖緊裝置（3）、排氣管（4）、排氣管閥門（5）、壓力表（6）、溫度表（7）、加藥漏斗（8）、加藥漏斗密封蓋（9）、加藥漏斗密封蓋鎖緊裝置（10）、加藥漏斗閥門（11）、排水管（12）和排水管閥門（13）組成；

B、用厚度為2.0mm、鋼號為316的奧氏體不銹鋼板制作12～20個藥曲發酵圓盤，藥曲發酵圓盤的直徑要比耐壓容器的容器體（1）內徑小20mm，在藥曲發酵圓盤的整個盤底上均勻地鉆透氣孔，孔徑為3～6mm，孔與孔之間的中心距離為6～12mm，圓盤的邊高為65～75mm，在藥曲發酵圓盤邊的上段，圍繞圓盤邊鉆一排透氣孔，孔的直徑為8mm，孔與孔之間的中心距離為16mm，每個藥曲發酵圓盤配制一個圓餅形的圓盤平蓋，圓盤平蓋是用陶土燒制而成的低密度無釉陶器，圓盤平蓋的直徑比藥曲發酵圓盤的內徑小4～8mm，圓盤平蓋的厚度為8～15mm；

C、在每個藥曲發酵圓盤內的底部鋪墊一塊80目的圓形濾網，濾網的直徑與藥曲發酵圓盤的內徑相同，再在濾網上蓋上一個圓盤平蓋，然后將全部藥曲發酵圓盤依次疊放于耐壓容器的容器體（1）內，用蒸汽121℃，10min滅菌處理，取出備用；

D、稱取人參1.20～2.00kg、白術2.00kg、茯神3.00kg、山藥3.00kg、陳皮0.50kg、砂仁0.30kg、法半夏0.70kg、石菖蒲0.40kg、當歸1.60～2.00kg、生地1.80kg、川芎0.20kg、丹參2.00kg、天麻1.00～1.20kg、鉤藤1.30kg、羌活0.80kg、桂枝0.45～0.65kg、五味子0.50kg、麥冬1.20kg、柴胡0.60kg、地龍干2.00kg，混合，粉碎成中藥粗粉；

E、在步驟A制得的耐壓容器的容器體（1）內加入中藥粗粉重量2.5～2.8倍的純水，蓋上容器體密封蓋（2），將密封蓋鎖緊裝置（3）鎖緊，使容器體密封蓋（2）與容器體（1）之間緊密封閉，將排氣管（4）上的排氣管閥門（5）開啟，將加藥漏斗閥門（11）和排水管閥門（13）關閉，加熱容器體（1）至容器體（1）內的純水沸騰2min，關閉排氣管（4）上的排氣管閥門（5），繼續加熱容器體（1）至壓力表（6）顯示為0.05MPa時，打開排氣管（4）上的排氣管閥門（5）排氣，當壓力表（6）顯示壓力降至0.005MPa時，關閉排氣管（4）上的排氣管閥門（5），停止加熱，待容器體（1）內的純水溫度降至20～30℃，容器體（1）內形成負壓時，將步驟D制得的中藥粗粉裝入到加藥漏斗（8）中，加藥漏斗（8）中剩余的容積空間用高密度的軟棉布包扎淀粉來填滿，以盡量減少加藥漏斗（8）中的空氣，將加藥漏斗密封蓋（9）蓋在加藥漏斗（8）上，并鎖緊加藥漏斗密封蓋鎖緊裝置（10），使加藥漏斗（8）與加藥漏斗密封蓋（9）之間密閉，緩慢開啟加藥漏斗閥門（11），中藥粗粉在自重和容器體（1）內的負壓作用下被吸入容器體（1）內，落入容器體（1）內的純水中，將加藥漏斗閥門（11）關閉，加熱容器體（1）至容器體（1）內藥液溫度為80～82℃，調節加熱以保持此溫度50min，將一組蒸餾冷凝器與排氣管（4）相連接，加熱容器體（1）使藥液保持沸騰，同時緩慢開啟排氣管閥門（5），讓藥液中的揮發性物質隨水蒸氣通過冷凝器而得到收集，蒸餾18～25min后，得蒸餾藥液，停止加熱，關閉排氣管閥門（5），將收集得的蒸餾藥液進行重蒸餾1～2次，得到濃縮蒸餾藥液，于1～3℃保存備用；

F、將容器體（1）內含藥渣的藥液取出，經離心分離至藥渣含水量為75～80％，得到藥液和藥渣，將藥液經初步過濾后再經0.60～0.80μm孔徑的濾膜進行膜過濾，得到中藥精濾液，于1～3℃保存備用；

G、將步驟F所得的藥渣降溫至29℃，加入1～5％重量的酒曲混合均勻，酒曲的種類和比例為：大曲:小曲:紅曲＝1～2:1:0.3～0.5，制得藥曲混合料；

H、將步驟G制得的藥曲混合料分裝于經過步驟C滅菌處理的、鋪墊了濾網的藥曲發酵圓盤中，蓋上圓盤平蓋，并用圓盤平蓋將藥曲混合料壓平、壓實，壓實后，以圓盤平蓋不高于圓盤邊的透氣孔的最低點為準，分裝完后，依次疊放于耐壓容器的容器體（1）中，將耐壓容器的排水管閥門（13）和排氣管閥門（5）都完全開啟，在排水管（12）上通入潔凈空氣，潔凈空氣是通過電子智能控溫設備調控溫度，使藥曲混合料溫度依次在29～31℃之間發酵42h、38～41℃之間發酵38h、43～45℃之間發酵36h，然后在24h內緩慢地將溫度逐漸降至18～20℃，維持18～20℃10h，制得發酵藥曲；

I、將發酵藥曲放入耐壓容器的容器體（1）內，關閉耐壓容器的排水管閥門（13），加入發酵藥曲重量相等的70℃無菌純水，蓋上容器體密封蓋（2），利用密封蓋鎖緊裝置（3）鎖緊容器體密封蓋（2），關閉加藥漏斗閥門（11），利用排氣管（4）通過抽真空設備抽真空，通過控制真空度和對容器體（1）的加熱，使容器體（1）內含發酵藥曲的藥液在69～71℃之間沸騰5min,關閉排氣管閥門（5），停止抽真空，維持藥液在69～71℃之間45min，取出，經離心分離，除去藥渣，所得藥曲提取液經初步過濾后再用膜孔直徑0.60～0.80μm的濾膜進行膜過濾，得藥曲提取精濾液；

J、稱取鹿茸0.80～1.00kg、海馬1.60～2.00kg、紫河車2.00～4.20kg，混合，粉碎成能通過80目網篩的粉末；

K、稱取豬脊髓2.00～4.00kg和海參2.00～4.00kg，用沸水漂燙2～3min，瀝干，加入步驟J制得的粉末和19～39kg純水，用膠體磨磨成幼滑的漿體，加純水調整成底物濃度為17～22％的勻漿液，經128℃，30s滅菌，冷卻至37℃，用鹽酸調PH值為2，加入胃蛋白酶進行酶解，胃蛋白酶用量為2000～3000U/g勻漿液，酶解溫度為37℃，酶解時間為120～160min，將溫度調升至53℃，調PH為7.2，加入胰蛋白酶3000～4000U/g勻漿液、木瓜蛋白酶1500～3000U/g勻漿液和風味蛋白酶500～1000U/g勻漿液，酶解3～4h，加熱沸騰18～30min，離心分離去除沉淀物，將所得上清液用膜孔直徑0.60～0.80μm的濾膜進行膜過濾，得到酶水解提取液；

L、將步驟E制得的濃縮蒸餾藥液、步驟F制得的中藥精濾液、步驟I制得的藥曲提取精濾液和步驟K制得的酶水解提取液混合，經45～60MPa高壓均質，用膜孔直徑0.30μm的濾膜進行除菌濾過，得無菌混合藥液；

M、在現有脂質體制備技術的基礎上，于制備脂質體薄膜的脂質原料配方中，加入0.06～0.25％的蝦青素，制得含蝦青素脂質體膜的囊材，再加入步驟L所得的無菌混合藥液，制成脂質體制劑，然后將脂質體制劑冷凍干燥，制得脂質體干粉制劑；

N、稱取食品級海藻酸鈉0.90kg、普魯蘭糖0.60～0.90kg，水溶性β-胡蘿卜素0.20～0.40kg和白砂糖0.40～0.70kg，混合均勻，加入到66kg去離子水中，快速攪拌分散，攪拌下加熱煮沸至完全溶解，冷卻至55～65℃，加入步驟M制得的脂質體干粉制劑，攪拌至均勻，制得含脂質體干粉制劑和復合膠漿的混合漿；

O、用無菌水配制含鈣濃度為0.5～0.8％的鈣溶液200kg；

P、將步驟N制得的混合漿、步驟O制得的鈣溶液分別通過壓力霧化噴入同一混合室中，其中，混合漿用一個噴霧器從混合室的上部或底部的中心位置向混合室內的中心點噴射，鈣溶液則通過兩個噴霧器分別從混合室的兩側相對地并等量地向混合室內的中心點噴射，調節鈣溶液的總噴霧量≥混合漿的噴霧量，在混合室底部裝有接料盤，接料盤中裝有鈣溶液，混合漿的霧與鈣溶液的霧相遇，產生固化微粒而落入接料盤中的鈣溶液中，形成微囊，再經過30～60min的增強固化，撈出，篩去粗粒，冷凍干燥，獲得粒徑≤0.2mm的微膠囊，制得一種防治小兒癲癇的脂質體微囊劑。

2.一種如權利要求1所述的制備方法制備得到的防治小兒癲癇的脂質體微囊劑。