[發明專利]一種2，3-二氨基丙酸甲酯的制備方法

有效

• 申請號: 201811299315.5
• 申請日: 2018-11-02
• 公開（公告）號: CN109251150B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 黃宇;王英;樊艷茹
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/26
• 代理公司: 北京盛詢知識產權代理有限公司 11901
• 代理人: 張海青

本發明提供了一種2,3?二氨基丙酸甲酯的制備方法，其以絲氨酸為原料，在甲醇中用氯化亞砜做催化劑制備絲氨酸甲酯，再與三苯基氯甲烷反應生成中間產物1，引入Trt基團，中間產物1以無水四氫呋喃為溶劑，在三苯基膦和DIAD的催化下，與鄰苯二甲酰亞胺反應生成中間產物2，引入Pht基團，中間產物2在水合肼作用下脫去Pht基團生成中間產物3，最后中間產物3在鹽酸乙醇中脫去Trt基團得到最終產物4。

技術領域

本發明屬于化合物制備領域，具體涉及一種2，3-二氨基丙酸甲酯的制備方法。

背景技術

在半胱氨酸蛋白酶的肽類抑制劑研發過程中，輝瑞公司合成了一系列經典擬肽抑制劑(其結構如結構式所示)，這類化合物主要用于抑制可導致普通感冒以及呼吸道和腸道疾病的單正鏈RNA病毒復制，如小RNA病毒家族中的人鼻病毒(HRV)和杯狀病毒科中的諾瓦克病毒(NV)。由于這兩種病毒中的人鼻病毒3C蛋白酶(HRV 3CP)和諾瓦克病毒蛋白酶(NVPro)的結合位點具有相似且高度保守的His-Cys-Glu催化三聯體，用于特異性催化裂解Gln-Gly肽鍵，因此被認作是潛力靶標蛋白。這類擬肽抑制劑P1段大部分具有(S)-2-氨基-3-乙酰氨基丙酸(醛)或其衍生結構。在用于治療免疫調節相關疾病的LFA-1/ICAM-1拮抗劑研究中，Zhong等合成的一系列四氫異喹啉衍生物(其結構如結構式所示)中也都具有(S)-2-氨基-3-取代氨基丙酸結構片段。

越來越多的研究發現，(S)-2-氨基-3-取代氨基丙酸是具有重要生物學功能的化學骨架，其衍生物(S)-2-氨基-3-乙酰氨基丙酸甲酯是重要的合成砌塊。Desolms等以(S)-2-芐氧羰基氨基-3-氨基丙酸為原料，經酯化、乙酰化、脫Cbz保護3步反應得到目標化合物(具體見合成路線1)，該路線本質上是以(S)-2，3-二氨基丙酸分子骨架，其價格與常見基礎化工原料相比也比較昂貴，因此，尋找一條簡便、低成本合成2，3-二氨基丙酸衍生物的高效合成方法具有很強的應用價值。

2，3-二氨基丙酸作為一種非天然氨基酸，關于它的合成方法已經有一些報道，例如以天冬氨酸為原料經施密特反應，Upender K.Nadir等人以氮雜環丙烷衍生物和(R)-(+)-α-甲基芐基異氰酸酯為原料經過開環、還原和酸化等步驟也得到了2，3-二氨基丙酸，Vicente Gotor等人同樣是以氮雜環丙烷衍生物為起始原料經過開環、氫化還原、胺基的保護和酸化等步驟得到了2，3-二氨基丙酸(具體見合成路線2)。但是這些方法或多或少有一些不足之處，例如反應條件不溫和、起始原料難以得到和合成路線繁瑣等。

發明內容

由于上述方法都存在各種缺陷，為解決上述技術問題，本發明并沒有借鑒上述方法，而是提供了一種2，3-二氨基丙酸甲酯的制備新方法，以絲氨酸為起始原料，經過羧基、胺基的保護，光延反應以及最后的脫掉Pht和Trt基團這幾個步驟，得到了最終化合物2，3-二氨基丙酸甲酯，該方法起始原料容易得到，反應條件溫和。

本發明為達到上述技術目的，所采用的技術方案如下：

本發明以絲氨酸為原料，在甲醇中用氯化亞砜做催化劑制備絲氨酸甲酯，再與三甲基氯硅烷和三苯基氯甲烷反應生成中間產物1，引入Trt基團(三苯甲基)，中間產物1以無水四氫呋喃為溶劑，在三苯基膦和DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)的催化下，與鄰苯二甲酰亞胺反應生成中間產物2，引入Pht基團(酰基)，中間產物2在水合肼作用下脫去Pht基團生成中間產物3，最后中間產物3在鹽酸乙醇中脫去Trt基團得到最終產物4。

作為本發明的進一步改進，所述絲氨酸甲酯的制備方法如下：

將二氯亞砜緩慢加入甲醇中，冰水浴攪拌后反應1-1.5h，制得二氯亞砜-甲醇反應液；在二氯亞砜-甲醇中加入絲氨酸，攪拌，加熱回流1.5-2h，除去溶劑；用乙醚重結晶，得到的白色固體，即為絲氨酸甲酯。所述二氯亞砜，商品名氯化亞砜。