[發明專利]吲哚-2-羧酸及其衍生物的合成方法

在審

• 申請號: 201811297899.2
• 申請日: 2018-10-24
• 公開（公告）號: CN109320448A
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 張莉梅;劉殿卿;董立春;王引珍;譚陸西
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

吲哚?2?羧酸及其衍生物的合成方法，屬于有機合成領域，本發明采用苯肼鹽酸鹽與丙酮酸乙酯為原料，以硫酸為催化劑，經兩步反應即可得吲哚?2?羧酸。本發明的合成方法路線短，原料使用少，總收率可達70％以上，且該方法不限于合成吲哚?2?羧酸，還包括其衍生物的合成，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉一種醫藥中間體及其衍生物的合成方法，屬于有機合成領域，具體涉及吲哚-2-羧酸及其衍生物的合成方法。

背景技術

吲哚及其衍生物是一類包含六元苯環和五元含氮雜環的有機化合物，是重要的精細化工原料、食品及飼料添加劑、香料原料等。該類化合物由于具有天然化合物所具有的環境友好性而受到廣泛關注，廣泛應用于醫藥、農藥、香料、染料等行業，發展前景廣闊。

吲哚-2-羧酸及其衍生物更是一種有用的醫藥中間體，廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產物和藥物分子之中，因為它們的各種潛在的生物活性，如抗菌抑菌、細胞毒性和神經調節等，在人們的日常生活中具有很重要的應用價值，其研究一直經久不衰，新的應用領域在不斷地被開發出來。

吲哚-2-羧酸及其衍生物應用如此廣闊，僅靠從天然產物中提取難以滿足工業需求，因此通過化學方法合成吲哚-2-羧酸及其衍生物一直是有機合成領域的熱點。如1991年發表的圖書雜環化學[M](花文廷，北京：北京大學出版社，236-243)中公開的方法是以鄰硝基甲苯和草酸乙酯為起始原料，經過五步反應得到吲哚-2-羧酸，該方法的主要缺點是：路線較長，且產率也不高，不利于工業生產；又如，2003年發表的“吲哚-2-羧酸的合成工藝研究[J]”(化學與粘合，2003(4)：196-197)，文章中公開的方法是以苯肼和丙酮酸乙酯為起始原料，采用費歇爾合成法，經過縮合，環合和皂化等三步反應，利用多聚磷酸催化成環，合成了重要的醫藥中間體吲哚-2-羧酸，總收率66％。該方法的主要缺點是：反應分為三步進行，縮合和環化反應分別用醋酸和多聚磷酸作為催化劑，不僅增加了操作環節，也消耗了原材料，無法實現經濟節能生產。因此需要對現有方法進行改進，以尋求更加經濟、產率更高且適合工業化生產的合成方法。

發明內容

本發明的目的是解決合成吲哚-2-羧酸及其衍生物現有合成技術中路線較長、收率不高等問題。

為實現本發明目的而采用的技術方案是這樣的，吲哚-2-羧酸及其衍生物的合成反應路線為：

合成方法的步驟包括：

1)化合物3的合成：

1.1)硫酸溶解于乙醇中，冷卻到～0℃；

所述硫酸與乙醇的體積比為1∶4～7，優選為5～6；

1.2)苯肼鹽酸鹽加入到1.1)的混合液中，形成懸浮液；

所述苯肼鹽酸鹽與步驟1.1)混合液的摩爾體積比(mol∶L)為1∶1～2，優選為1.2～1.5；

1.3)丙酮酸乙酯加入無水乙醇中；

所述丙酮酸乙酯與乙醇的體積比為1∶1.5～2.5，優選為1.8～2.2；

1.4)將步驟1.2)的懸浮液加入步驟1.3)中，磁力攪拌，升溫到～45℃，保溫反應；

所述步驟1.2)與步驟1.3)懸浮液的體積比為1∶0.2～0.3，攪拌時間1～5h，保溫反應15～20h；

1.5)步驟1.4)的溶液冷卻到室溫，加入一定量乙醇，過濾，固體依次用乙醇、環己烷、水洗滌、干燥，得化合物3；

2)化合物4的合成：

2.1)將步驟1.5)所得化合物3加入到乙醇中；

所述化合物3與乙醇的摩爾體積比(mol∶L)為1∶5～15，優選為9～12；