[發明專利]一類具有抗精神病作用藥物的不對稱合成方法

在審

• 申請號: 201811295372.6
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN111116598A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 雷新勝;麻巧寧
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D491/147
• 分類號: C07D491/147;C07D471/14;C07D455/06
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬制藥技術領域，涉及一種具有抗精神病作用藥物的新制備方法。本發明提供通式(I)的化合物的制備方法，所述方法為高立體選擇性的制備方法，所述的通式(I)包括兩個手性中心，分別位于通式(I)的1?和13?位，其立體構型是R或S?構型，如12S或12R對映異構體：本發明的制備方法可以高立體選擇性地制備通式(I)的化合物，進一步用于制備具有抗精神病作用的藥物。

技術領域

本發明屬制藥技術領域，涉及一種新型的具有抗精神病作用藥物的新制備方法。

背景技術

現有技術公開了精神分裂癥(schizophrenia)是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的嚴重的精神疾病，是一種嚴重影響人類健康的疾病，在人群中的發病率約為l％。有調查顯示，由此病引起的直接或問接經濟損失每年200～300億美元。

臨床實踐研究顯示，精神分裂癥具有幻覺、妄想、思維及行為障礙等陽性癥狀和感情淡漠、思維貧乏及意志減退等陰性癥狀。目前臨床應用的抗精神病藥物在發揮治療作用的同時，常發生如錐體外系副反應(EPS)、體質量增加、心電圖改變(如QTr延長)、高血糖、高血脂癥等不良反應；各類抗精神病藥物由于結構不同，其作用機制也不同，以氯丙嗪等為代表的經典抗精神病藥物作用于中樞多巴胺D2受體，可減少前腦部位多巴胺的傳遞，其療效確切，但存在嚴重錐體外系副反應(EPS)；而以氯氮平等為代表的非經典抗精神病藥物，主要是通過拮抗5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)受體及調節谷氨酸受體等發揮作用，不僅對精神分裂癥的陽性癥狀有效，而且還能改善精神分裂癥的陰性癥狀和認知障礙，并且有較少的錐體外系不良反應和催乳素水平升高的藥物，但非典型抗精神病藥可引起如頭暈、嗜睡、失眠、癲癇等的中樞神經系統不良反應、血糖血脂升高以及粒細胞缺乏癥等。因此，開發具有新型作用機制的治療精神病的藥物已成為研究的熱點之一。

近年來本領域對ɑ腎上腺素受體(ɑ-AR)的認識逐步加深，發現ɑ-AR分為ɑ 1-AR和ɑ2-AR兩種類型，其中ɑ2-AR又存在三種亞型，即ɑ2A-AR，ɑ2B-AR和ɑ2C-AR，這三種亞型具有截然不同的組織分布和生理功能，如ɑ2C-AR只集中在中樞神經系統，在中樞神經系統支配的特定行為和生理反應起作用。有大量的文獻報道ɑ 2C-AR拮抗劑可能在治療精神分裂癥方面具有潛在的用途，如Orion Corporation 發現ORM10921是一個強效、高選擇性的ɑ2C-AR拮抗劑，并在動物模型中得到了驗證(BasicClinical PharmacologyToxicology,2013,113,239–249)，因此，ORM10921是一個有開發前景的抗精神病藥物。

ORM10921的分子結構如下所示：

上述藥物是一個由苯并呋喃稠合了一個喹啉環的四環結構，存在兩個手性中心，其中一個是全碳季碳手性中心，共四個立體異構體。雖然文獻已報道了 ORM10921的相對構型，即上分子結構所示的手性碳上的H與季碳中心的甲氧基甲基處于同面，即相對構型為H與季碳中心的甲氧基甲基處于順式，但絕對構型上尚不清楚(|Org.ProcessRes.Dev.2011,15,666–672)。尤其是，ɑ2-AR存在三種不同亞型，因此不同立體異構體及其芳基類似物可能對不同亞型的選擇性以及對ɑ2C-AR的抑制、激動或拮抗等作用會產生意想不到的影響,同時，目前還沒有關于ORM10921及其類似物高立體選擇性的不對稱合成方法的報道。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種可以高立體選擇性地制備ORM10921及其類似物的新方法。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的現狀，提供一種可以高立體選擇性地制備ORM10921及其類似物的新方法。

具體的，

本發明提供了一種由通式(I)表示的化合物的制備方法：