[發明專利]一類具有抗精神病作用藥物的不對稱合成方法

在審

• 申請號: 201811295372.6
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN111116598A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 雷新勝;麻巧寧
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D491/147
• 分類號: C07D491/147;C07D471/14;C07D455/06
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

1.通式(I)的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法為高立體選擇性的制備方法，

所述的通式(I)包括兩個手性中心，分別位于通式(I)的1-和13-位，其立體構型是R或S-構型，如12S或12R對映異構體：

所述12S或12R為光學純度的兩種異構體，按如下合成路線制備；

合成路線1：

合成路線2：

其中：

P選自H、Bn、PMB、TMS、TBS、TBDPS、TES、4-MeO-C₆H₄O；

X_N選自如下所示的具有不同立體構型的手性輔基：

以及，選自任意一個如下的芳環：

其中，芳環上不帶取代基或帶有一個或多個取代基，如：F,Cl,Br,Me，OMe,OCF₃,SCF₃,OCF₂H,以及是上述取代基的多個組合，包括取代基成環，如-OCH₂O-。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中的合成路線1中，

按下述步驟合成化合物12S：

第一步：化合物7R在合適溶劑中，經催化還原反應，生成化合物8R；所述的催化還原反應是指Pd/C催化下，用氫氣、甲酸、甲酸鈉、甲酸銨或水和肼還原；

第二步：化合物8R在合適溶劑和溫度下，與一種芳基乙胺反應生成化合物9R；所述的溶劑選自MeOH、EtOH、i-PrOH、Et₂O、THF、1,4-dioxane、MeOCH₂CH₂OMe、CH₂Cl₂、DMF、EtOAc、甲苯、乙腈有機溶劑；所述的溫度為-78至110℃；

第三步：化合物9R在合適溫度下，與氯化劑反應，生成化合物10S；所述的氯化劑是指POCl₃、SOCl₂、SO₂Cl₂、(COCl)₂/DMF，所述的溫度選自0-110℃；化合物10S在合適溶劑和溫度下，經還原劑還原，生成化合物11S經柱色譜分離純化，制備光學純的11S；所述的還原劑選自NaBH₄、Zn(BH₄)₂、LiBHEt₃、L-selectride、Catecholborane、BH₃·SMe₂、BH₃·SMe₂/(R)-Me-CBS、BH₃·SMe₂/(S)-Me-CBS、Et₃SiH/CF₃CO₂H、PhMe₂SiH/CF₃CO₂H、(R)-BINALH、(S)-BINALH、DIBALH、Red-Al、LiAlH₄、LiAlH(OBu^t)₃、H₂–Pd/C、H₂–Crabtree、H₂–Crabtree、H₂–(R)-TsDPEN-Ru^II或者H₂–(S)-TsDPEN-Ru^II，所述的溶劑選自THF、CH₂Cl₂、MeOH、EtOH、DMF或者甲苯；所述的溫度是-78–110℃；

第四步：化合物11S在合適溶劑中，經催化還原反應，脫除羥基保護基P，裸露出的游離羥基，與氯化劑在合適溫度下反應，隨后用堿在合適溶劑、合適溫度下處理，生成化合物12S；所述的催化還原反應是指Pd/C或Raney-Ni催化下，用氫氣、甲酸、甲酸鈉、甲酸銨或水和肼還原；所述的氯化劑是指POCl₃、SOCl₂、SO₂Cl₂、(COCl)₂/DMF，所述的溫度選自0-110℃；所述的堿是指NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、KOH、K₃PO₄，所述的合適溶劑是指MeOH、EtOH、i-PrOH、Et₂O、THF、1,4-dioxane、CH₂Cl₂、DMF、EtOAc、乙腈、水或者是上述溶劑的組合物；所述的合適溫度是指-78–110℃。