[發(fā)明專利]鬼臼毒素及其衍生物的靶向制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811293622.2
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN109675053B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設計）人: 楊波;李凡結;林潔玲;趙榆林;廖霞俐;高傳柱
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一類鬼臼毒素及其衍生物的靶向制劑及其制備方法，其包含鬼臼毒素及其衍生物與酸敏感開環(huán)葫蘆脲，其中鬼臼毒素及其衍生物和酸敏感開環(huán)葫蘆脲的摩爾比為3~10:1；本發(fā)明利用開環(huán)葫蘆脲具有C型空腔，可與鬼臼毒素及其衍生物藥物形成包合作用，由于開環(huán)葫蘆脲是柔性分子可以根據(jù)藥物大小改變空腔尺寸，與藥物形成很好的空腔匹配，進而大大增強藥物的水溶性，便于藥物液體制劑的形成；并且該開環(huán)葫蘆脲具有pH刺激響應性，能在酸性條件下自主釋放藥物，從而能實現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向釋放；本發(fā)明對于抗腫瘤藥物新制劑的開發(fā)，具有潛在的應用價值。

技術領域

本發(fā)明涉及制藥和藥物制劑技術領域，具體說是涉及鬼臼毒素及其衍生物的靶向制劑及其制備方法。

背景技術

鬼臼毒素是一種非生物堿類木脂素類毒素。它提取自鬼臼的根莖。它的乙醇溶液和軟膏的商品名分別為慷定來和化疣敵，可作為外用藥物用于治療由人類乳頭瘤病毒引起的尖銳濕疣。鬼臼毒素具有良好的抗腫瘤活性，但因其毒性也很大，所以臨床應用很少，目前主要是要解決怎么降低鬼臼毒素對正常細胞的毒副作用。鬼臼毒素和它的合成衍生物如依托泊苷和替尼泊苷等在抗病毒和抗腫瘤制劑等醫(yī)療應用上顯示出廣泛選擇。其抗癌活性在很大程度上已被研究并在肺癌、淋巴瘤和生殖腫瘤的化療中使用。公開號為CN106937529A的中國專利是在鬼臼毒素分子上進行衍生化，增加了一些水溶性的基團，制備一系列鬼臼毒素衍生物；公開號CN 107670037A是將鬼臼毒素制備成金納米棒鬼臼毒素脂質體，減小其細胞毒性。這些鬼臼毒素衍生物和包合物在一定程度上增加了鬼臼毒素的水溶性并且降低其細胞毒性，但是衍生化過程比較繁瑣，環(huán)糊精包合沒有靶向性。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的在于提供一種鬼臼毒素及其衍生物的靶向制劑，其為溶解性好、結合常數(shù)高，可以靶向給藥的鬼臼毒素及其衍生物和酸敏感開環(huán)葫蘆脲的包合物，該包合物含有鬼臼毒素或依托泊苷、酸敏感開環(huán)葫蘆脲，其中鬼臼毒素或依托泊苷與開環(huán)葫蘆脲的摩爾比為3~10:1；

本發(fā)明中酸敏感開環(huán)葫蘆脲選自如下結構式：

式Ⅰ（a）；

式Ⅱ（b）；

式Ⅲ（c）；

其中R₁選自H、CH₃，R₂選自H、CH₃，R₁和 R₂不同時為CH₃。

本發(fā)明中所述鬼臼毒素及其衍生物結構式如下：

，其中R₁選自H、；R₂選自CH₃、H；即為以下物質：

。

本發(fā)明所述酸敏感開環(huán)葫蘆脲（式Ⅰ）的合成方法參照文獻中方法進行合成（MaoD, Liang Y, Liu Y, et al. Acid‐Labile Acyclic Cucurbit [n] uril MolecularContainers for Controlled Release[J]. AngewandteChemie, 2017, 129(41): 12788-12792.），而酸敏感開環(huán)葫蘆脲（式Ⅱ），酸敏感開環(huán)葫蘆脲（式Ⅲ）則是在酸敏感開環(huán)葫蘆脲（式Ⅰ）的基礎上衍生化而來；主要分為三步反應，首先從單體合成二聚體，從二聚體到四聚體后再到六聚體，再在六聚體上進行修飾。

本發(fā)明鬼臼毒素及其衍生物的靶向制劑的制備方法是將酸敏感開環(huán)葫蘆脲溶解于水中，將鬼臼毒素及其衍生物溶解于有機溶劑中；然后將鬼臼毒素及其衍生物有機溶劑溶液加入到酸敏感開環(huán)葫蘆脲溶液中，在20℃~60℃條件下攪拌3d~7d，在35℃~45℃下減壓濃縮，濃縮液過濾，濾液濃縮干燥，制得鬼臼毒素及其衍生物的靶向制劑。

所述有機溶劑為甲醇、乙醇、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，氯仿或四氫呋喃。