[發(fā)明專利]一種鹽酸巴尼地平化合物及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811293180.1
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN109111431A
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙艷紅
• 申請（專利權(quán)）人: 山東仲鵲醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種鹽酸巴尼地平化合物的制備方法，其特征在于采用3-羥基丙腈、雙乙烯酮、間硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯、(S)-1-芐基-3-吡咯烷醇、HCl為基本原料，通過如下5步反應(yīng)制得：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

(1)3-羥基丙腈在有機(jī)堿催化劑三乙胺存在下，升溫至40～100℃，同時(shí)緩慢滴加雙乙烯酮/乙酸乙酯混合溶液，約1～24h滴加完畢；保溫反應(yīng)1～24h，得到中間體1；

(2)上述中間體1、間硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯在有機(jī)溶劑異丙醇存在下反應(yīng)，反應(yīng)溫度40～100℃，反應(yīng)時(shí)間1～24h，得到中間體2；

(3)上述中間體2與1～10％強(qiáng)堿溶液，室溫下反應(yīng)1～24h，得到中間體3；強(qiáng)堿為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、季銨堿，優(yōu)選氫氧化鈉，其濃度為3％時(shí)最佳；

(4)上述中間體3在二甲基甲酰胺存在，以手性有機(jī)堿為拆分劑進(jìn)行拆分，反應(yīng)溫度為40～200℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h，得到中間體4；手性有機(jī)堿為：葡甲胺、葡辛胺、α-苯乙胺、辛可寧、奎尼丁、馬錢子堿、麻磺堿、胺，優(yōu)選奎尼丁；

(5)上述中間體4與(S)-1-芐基-3-吡咯烷醇在非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h，得到巴尼地平粗品；巴尼地平粗品與無水乙醇的鹽酸溶液反應(yīng)，反應(yīng)溫度-20～60℃，反應(yīng)時(shí)間為1～48h，得到鹽酸巴尼地平粗品；非質(zhì)子性溶劑為：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、異丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，二氯甲烷，或其混合物，優(yōu)選二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液；

(6)上述鹽酸巴尼地平粗品經(jīng)過乙醇打漿精制、乙醇重結(jié)晶，得到鹽酸巴尼地平精品；其中乙醇打漿精制時(shí)，保溫溫度-20～60℃，保溫時(shí)間為1～48h；乙醇重結(jié)晶，保溫溫度-20～60℃，保溫時(shí)間為1～48h。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于上述步驟(3)所述的強(qiáng)堿為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、季銨堿，優(yōu)選氫氧化鈉，其濃度為3％時(shí)最佳。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于上述步驟(4)所述手性有機(jī)堿為：葡甲胺、葡辛胺、α-苯乙胺、辛可寧、奎尼丁、馬錢子堿、麻磺堿、胺，優(yōu)選奎尼丁。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于上述步驟(5)所述質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑為：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙腈、乙醚、異丙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，或其混合物，優(yōu)選二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液。