[發明專利]一種鹽酸巴尼地平化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201811293180.1
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN109111431A
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發明（設計）人: 趙艷紅
• 申請（專利權）人: 山東仲鵲醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種鹽酸巴尼地平化合物及其制法，即采用(1)3?羥基丙腈與雙乙烯酮反應，得到中間體1；(2)中間體1與間硝基苯甲醛、β?氨基巴豆酸甲酯反應，得到中間體2；(3)中間體2被強堿水解，得到中間體3；(4)中間體3以手性有機堿拆分，得到中間體4；(5)中間體4與二氯亞砜、(S)?1?芐基?3?吡咯烷醇、HCI乙醇溶液反應，得鹽酸巴尼地平粗品；(6)鹽酸巴尼地平粗品經乙醇打漿精制、乙醇重結晶，得到鹽酸巴尼地平。

技術領域

本發明涉及一種二氫吡啶類鈣拮抗劑降壓藥物，具體涉及一種鹽酸巴尼地平化合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸巴尼地平，其化學名稱為：(S)-3-((S)-1-芐基吡咯烷基)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯鹽酸鹽，分子式C₂₇H₂₉N₃O₆·HCl，分子量528，結構式為：

鹽酸巴尼地平(Barnidipine Hydrochloride)是由日本山之內公司研發的強效、長效、具有光學活性的第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑抗高血壓藥，于1992年首次在日本上市，同時還在韓國、菲律賓和泰國上市。目前，本品已經通過歐聯盟互認程序，先后在荷蘭、法國、意大利、西班牙、比利時、盧森堡、希臘、奧地利和葡萄牙獲準上市。用于治療原發性高血壓及腎性高血壓。該藥毒副作用小，有良好的耐受性，與同類藥物相比可降低心肌抑制作用，且半衰期長，可持續作用24小時，每天只需口服一次10～15mg。

目前已公開的鹽酸巴尼地平合成方法有以下4種：

合成路線之一

1979年8月德國專利DE2904552最早報道，以(S)-羥基丁二酸和氨芐為起始原料先合成(S)-1-芐基-3-吡咯烷醇，經還原后，再與雙乙烯酮反應生成(3S)-1-芐基-3-乙酰乙酸吡咯醇酯，然后再在異丙醇作溶劑下經與間硝基苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯回流反應8小時，減壓濃縮溶劑，殘余物過硅膠柱，最后得到(4S型)和(4R型)混合的巴尼地平O。

這種方法的缺陷在于：最終合成出的產物是S型和R型的混合體，不是我們所需要的單一對映體鹽酸巴尼地平，并且其混旋體產物也都還需要進行柱純化，不易工業化批量生產。因此，該路線不適合我們合成目標化合物。

合成路線之二

由日本人Sato Hirose[9]等人1993年以1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二氨基甲酰甲基酯為起始原料，首次研究了用生物蛋白酶法的合成路線，高收率得到了光學純度達到99％的鹽酸巴尼地平產品：

這種方法的缺陷在于：起始原料1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二氨基甲酰甲基酯不易得到，并且需要用到生物蛋白酶進行催化，目前該生物合成方法不適合批量生產。

合成路線之三

1985年日本山之內公司在中國申請的專利CN85107590中的合成路線如下，該路線以乙酰乙酸特丁酯和間硝基苯甲醛為起始原料，合成了消旋體單羧酸B，然后經過酰化，再與(S)-1-芐基-3-吡咯烷醇直接反應得到4R和4S的混合物，最后經過柱色譜分析純化、分步結晶法得到目標化合物。

這種方法的缺陷在于：從第一步反應生成的中間體以及最終成品都需要用硅膠柱過柱，只適合于在實驗室小量制備，難以進行工業化；主要中間體單羧酸合成的收率不高，質量較差，影響最終產品的純度，必須要通過過柱提純，將導致產品成本很高。

合成路線之四