[發明專利]一種18

有效

• 申請號: 201811289504.4
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109320500B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 劉劍峰;李昕;于紅玲
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07B59/00;A61K51/04;A61P35/00;A61K101/02
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本發明提供一種¹⁸F標記的苯并咪唑類化合物及其制備方法和應用，所述苯并咪唑類化合物為2?[(1?甲基?1?甲氨基)碳酰胺?1?環己基?羰基?3?羥基?吡咯]?3?(4?氟?苯基)?咪唑。其放射化學產率高，不校正產率高達80％，藥物的放射性比活度高，適于PET腫瘤顯像，具有較高的腫瘤攝取值，因此具有用于腫瘤的檢查診斷和腫瘤的放射治療的價值；本發明中用于¹⁸F標記的前體化合物制備原料廉價易得，制備過程簡單易控，反應條件溫和，同時有效提高了合成效率，具有良好的工業化應用前景和實際應用之價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種18F標記的苯并咪唑類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

正電子發射計算機斷層掃描(PET)技術作為21世紀生物醫學研究和臨床診斷的尖端技術，被稱為“活體生化顯像”技術，可以從體外無創、定量、動態地觀察人體內的生理、生化變化，洞察標記藥物在正常人或病人體內的活動。最近三十年來，隨著PET技術的研究和發展，其在腫瘤診斷方面的優勢越來越受到人們的重視。PET不僅可以清晰顯示活體功能組織，而且隨著各種放射性藥物的研發，還可以用來定量檢測活體組織的代謝功能，因此其在腫瘤的早期診斷、判斷腫瘤轉移的范圍和預后以及腫瘤治療效果評價等方面具有顯著的優勢。

氟在常溫下是淡黃色氣體，其化學性質活潑，幾乎所有物質能夠被其氧化成氟化物，化合物分子中的氫被氟取代后，如果取代部位不是生物活性中心，則不會影響化合物本身的生物活性。與其他正電子發射核素相比，18F的半衰期相對較長，有利于一些較復雜化合物的合成標記，因此近年來18F標記藥物發展很快，種類較多。比如現在使用較多的¹⁸F-FDG、¹⁸F-FLT，主要用于心肌活性測定、腫瘤病灶檢測等，但是由于其組織專一性較差，對腫瘤沒有特異性作用，對腫瘤成像效果并不理想，因此在尋找腫瘤病灶時常導致假陽性，因此亟需研究制備更理想的特異性高的PET腫瘤顯像劑。

苯并咪唑及其衍生物在醫藥領域是一類重要的活性物質，其所含有的苯并咪唑結構這種特殊的結構使其易與生物體內的受體和酶等形成氫鍵，與金屬離子配位以及發生π-π相互作用等。因此苯并咪唑結構作為一種優勢骨架在藥學領域進行廣泛的研究，多年來研究表明，含苯并咪唑結構的化合物具有廣泛的生物活性，如作為質子泵抑制劑、組胺受體抑制劑、鎮痛、消炎、抗凝血、抗腫瘤等，尤其作為抗腫瘤藥物具有良好的應用前景。目前已有含苯并咪唑結構的化合物作為抗腫瘤藥物進入臨床，如苯達莫司汀(Bendamustine)、多韋替尼(Dovitnib)等。然而，目前利用苯并咪唑類化合物進行放射性標記和顯像的報道仍不多見。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明提供了一種¹⁸F標記的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-環己基-羰基-3-羥基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑，該化合物制備方法簡便、成本低、顯像靈敏度較高，有望成為臨床潛在的PET顯像劑。

本發明的目的之一在于提供一種¹⁸F標記的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1- 環己基-羰基-3-羥基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的合成方法。

本發明的目的之二在于提供上述合成方法制備得到的2-[(1-甲基-1-甲氨基) 碳酰胺-1-環己基-羰基-3-羥基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑。

本發明的目的之三在于提供上述2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1-環己基-羰基-3-羥基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的應用。

為實現上述目的，本發明涉及以下技術方案：

本發明的第一個方面，提供一種¹⁸F標記的2-[(1-甲基-1-甲氨基)碳酰胺-1- 環己基-羰基-3-羥基-吡咯]-3-(4-氟-苯基)-咪唑的合成方法，所述方法包括如下反應步驟：