[發明專利]一種可載藥明膠栓塞微球的制備方法

在審

• 申請號: 201811288244.9
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109316626A
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 吳健;王鵬飛;黃乃近;程百齊
• 申請（專利權）人: 杭州艾力康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/10
• 分類號: A61L24/10
• 代理公司: 杭州天昊專利代理事務所(特殊普通合伙) 33283
• 代理人: 向慶寧;何碧珩

本發明公開了一種可載藥明膠栓塞微球的制備方法，包括以下步驟：將明膠溶解到注射用水中，配成明膠水溶液，然后將明膠水溶液置于40～70℃水浴中攪拌，超聲，保溫，備用；取油相溶液置于反應容器中，將明膠水溶液加入到油相溶液中，滴加完成后，降低反應體系的溫度，加入堿性物質調節體系pH值，加入交聯劑水溶液，控制滴加時間，滴加完成后繼續恒溫反應；反應結束后，所得反應液經后處理得到可載藥明膠栓塞微球。采用本發明方法單批次合成的明膠微球粒徑大小均一，粒徑范圍窄；反應過程可控，通過控制反應條件可以合成不同規格的明膠微球，微球粒徑范圍為50～2500μm，本發明方法合成的明膠栓塞微球降解時間范圍縮小，提高栓塞效率。

技術領域

本發明涉及一種可載藥明膠栓塞微球的制備方法。

背景技術

作為介入放射學的最重要基本技術之一，經導管血管栓塞術(TAE)是在醫學影像設備的引導下，經導管向靶血管內注入或導入栓塞物質，使血管閉塞，從而達到預期治療目的的技術，具有微創性、準確定位、低并發癥、療效好和可重復性強等優點。近年來越來越多的栓塞物質被國家食品藥品監督管理局CFDA批準用于血管、腫瘤等的栓塞臨床手術，其中包括聚乙烯醇顆粒栓塞劑、聚乙烯醇栓塞微球、醫用聚醚型聚氨脂栓塞劑等。而且栓塞療法在治療惡性腫瘤、子宮肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了良好的效果。明膠是由膠原蛋白水解得到的一種天然高分子材料，具有生物相容性好、易得、吸水易膨脹、可生物降解等優點，無毒，無害，被廣泛應用在食品、醫藥等領域。由明膠經過交聯制得的明膠微球外觀光滑呈球形，可以更好的適配血管；吸水后的明膠微球有彈性，能夠達到較好的栓塞效果；明膠微球在體內可被生物降解，再通性能良好；基于明膠的分子結構，其可負載表柔比星等抗腫瘤藥的可載藥性能良好。

長期的臨床實驗表明，目前市面上售的明膠栓塞產品沒有明確的降解時間，從而導致體內降解和血管再通時間不確定。傳統的明膠微球降解時間范圍較大，如14～90天，不利于臨床監控。此外現階段微球制備方式均是大尺度控制，微球尺寸寬，很難實現微球的粒徑均一性。故仍存在粒徑不均一、尺寸制備不可控等問題。尺寸太大，難以對末梢血管進行有效栓塞，尺寸太小，容易造成錯誤部位栓塞壞死，出現嚴重的并發癥。如現有專利通過乳化交聯聚合反應能制得100～300um、300～500um、500～700um的明膠微球，但其更小規格與更大規格微球仍不具備，且尺寸范圍太寬。

發明內容

為了解決現有技術存在的問題，本發明提供一種可載藥明膠栓塞微球的制備方法。本發明方法合成的明膠栓塞微球降解時間為5～45天，降解時間范圍縮小，提高栓塞效率，而且產品規格多，微球粒徑范圍窄，粒徑范圍分別為50～100μm、50～150μm、100～150μm、150～250μm、250～350μm、350～560μm、560～710μm、710～1000μm、1000～1400μm、1400～2000μm、2000～2500μm，能更好地運用于臨床。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種可載藥明膠栓塞微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)將明膠溶解到注射用水中，配成質量分數為10～40％的明膠水溶液，然后將明膠水溶液置于40～70℃水浴中加熱攪拌0.5～1.0h，超聲10～30min，封口后置于40～70℃水浴中保溫，備用；

(2)取油相溶液置于反應容器中，設置反應溫度40℃～70℃，攪拌速度100～1000rpm，將步驟(1)所得明膠水溶液加入到油相溶液中，滴加完成后，降低反應體系的溫度至5～25℃，加入堿性物質調節體系pH值到8.0～10.0，加入交聯劑水溶液，控制滴加時間為0.5～1h，滴加完成后繼續恒溫反應5～20h；

所述油相溶液為礦物油、硅油或與水不互溶的有機溶劑中的一種或多種；

所述交聯劑為甲醛、乙二醛、戊二醛或內交聯劑中的一種或多種；

所述交聯劑水溶液的質量百分比濃度為10％～35％；