[發明專利]噁二唑衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201811286332.5
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN111116572B
• 公開（公告）日: 2023-10-27
• 發明（設計）人: 趙傳武;劉喜寶;張雪嬌;楊金路;雷凱;張莉
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D271/08;C07F9/6558;A61K31/501;A61K31/675;A61K31/496;A61K31/4523;A61K31/4245;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/12;A61P25/24;A61P25/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;侯淑紅

本發明涉及噁二唑衍生物及其制備方法和用途。本發明的噁二唑衍生物具有式(I)所示的結構：其中，R₁、X和R₂如說明書部分所定義。

發明領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及噁二唑衍生物及其制備方法和用途，具體涉及噁二唑衍生物、包含其的藥物組合物、其制備方法及其在醫藥研究中的應用。

背景技術

色氨酸(TRP)是生物所需要的一種必須氨基酸。吲哚胺-2,3-雙加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)是機體內天然存在的免疫調節酶。色氨酸(TRP)分解代謝為犬尿酸(KYN)主要由IDO和TDO控制，其催化犬尿酸路徑色氨酸分解代謝第一步，即吲哚環2,3位氧化開環裂解，是犬尿酸路徑(KP)的限速步驟(Leklem JE,Am J ClinNutr，1971，24(6)：659-672)。犬尿酸途徑在免疫調節過程中具有重要作用，與腫瘤免疫耐受、免疫調節異常等疾病相關(Barth H.et al Crit Rev Microbiol，2014，40(4)：360-368)。

IDO于1967首次作為D-Trp代謝酶分離；為單體含亞鐵血紅素酶(Hayaishi O.etal Science，1969，164，389-396)；氧化裂解幾個吲哚環底物，包括D-和L-Trp，色胺，5-HT，血清素和褪黑素。IDO廣泛分布在人和其它哺乳動物的肝外組織，主要見于胸腺髓質和次級淋巴器官內，并散布于胎盤、附睪、眼前房及胃腸道黏膜等免疫豁免組織中。IDO在成纖維細胞、B細胞等多種細胞內均有表達，但是表達量最高的細胞為抗原提呈細胞，如樹突細胞(DC)和巨噬細胞。

近來，IDO涉及誘發免疫耐受性作用受到很多關注。除胎盤組織外，正常情況下IDO在多數組織細胞內基本不表達。在炎癥發生區域，干擾素γ等炎性細胞因子可誘導IDO表達量升高(Vécsei L.et al Nat Rev Drug Discov，2013，12(1)：64-82)。有關哺乳動物懷孕、慢性感染、自身免疫性疾病和腫瘤免疫逃逸的研究表明，IDO的高表達，可導致該組織微環境的免疫系統被抑制。胎盤組織IDO高表達可防止對胎兒的免疫排斥反應。炎癥區域IDO高表達可防止過度的免疫反應，防止細胞受到過度損傷。表達IDO的細胞可抑制T細胞反應并提高耐受性。

IDO可能通過2種機制參與誘導腫瘤微環境中的免疫耐受。一種是IDO高度表達導致局部的色氨酸耗竭，被周圍淋巴細胞通過GCN2機制感受到，誘導T細胞停滯于G1期，引起T細胞發生細胞周期停滯或凋亡(Munn DH.et al Immunity，2015，22(5)：633-642)；色氨酸的缺乏還能夠抑制氨基酸感應激酶1(master amino acid-sensing kinase 1，GLK1)，進而抑制m-TOR信號分子，觸發T細胞免疫無能和自噬(Metz R.et al Oncoimmunology，2012，1(9)：1460-1468)，下調機體的免疫能力。另一種是IDO依賴性的色氨酸降解導致犬尿酸水平的提高，犬尿酸進入附近的淋巴細胞結合AHR轉錄因子對T細胞和調節性Treg細胞進行調節，一方面誘導氧自由基介導的T細胞凋亡；另一方面調節性Treg細胞數量增多且被激活，增強調節T細胞的免疫抑制功能，促使機體對腫瘤特異性抗原免疫耐受(Munn DH.et alTrends Immunol，2013，34(3)：137-143)。