[發明專利]一種地高辛標準物質的制備方法

有效

• 申請號: 201811284249.4
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109490448B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 李國兵;全燦;劉蘭云;張旭斌;蔡旺鋒
• 申請（專利權）人: 天津大學;中國計量科學研究院
• 主分類號: G01N30/04
• 分類號: G01N30/04
• 代理公司: 北京知舟專利事務所(普通合伙) 11550
• 代理人: 鮮瑩

本發明公開了一種地高辛標準物質的制備方法，包括如下步驟：將地高辛粗品經過活性炭脫色、液液萃取、溶劑結晶，最后制備得到地高辛標準物質。采用本發明的方法可以將影響地高辛產品色澤的微量雜質進行了有效脫除，產品顏色更白；可以將地高辛和洋地黃以及羥基洋地黃毒苷等雜質進行了有效分離，使產品純度得到了有效地提高；將雙羥基洋地黃毒苷等結構類似的雜質從地高辛產品中分離出去，產品純度達到99.5％以上。采用本發明所述的方法獲得的地高辛晶體產品的含量高于99.5％(HPLC法)，可以作為標準物質用于地高辛原藥質量監測以及血藥濃度監測，制備方法簡單。

技術領域

本發明涉及標準物質的制備方法，特別是涉及一種地高辛標準物質的制備方法。

背景技術

地高辛又名異羥基洋地黃毒苷，是一種用于治療各種急性和慢性心功能不全以及室上性心動過速、心房顫動和撲動的強心苷藥物，其化學名為：3β-O-2,O-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代-12β,14β-二羥基-5β-心甾-20(22)烯內酯。分子式為：C₄₁H₆₄O₁₄；分子量為780.94。地高辛純品為白色結晶或結晶性粉末，熔點為248℃(分解)，地高辛不溶于水、乙醇、乙醚，丙酮，微溶于氯仿、稀醇，溶于吡啶、氯仿-乙醇、二氯甲烷-甲醇等有機溶劑。其結構式如式I所示：

地高辛作為一種常用的心臟疾病的強心苷藥物，具有作用可靠、吸收和排泄快等優點，但缺點是治療安全范圍小，一般治療量相當于中毒量的60％，導致治療過程中易發生中毒反應。因此治療過程中需要進行地高辛血藥濃度檢測，確保地高辛濃度在治療安全范圍，防止由于劑量不足導致療效不佳，同時又防止濃度過高導致中毒。因此檢測結果的準確性和可靠性是確保治療效果的關鍵，目前國內缺乏可溯源的地高辛高質量標準物質，因此純化制備地高辛標準物質是確保地高辛檢測結果和心臟疾病治療效果的重要任務。

由于其復雜的結構(式I)，地高辛尚未人工合成，目前仍然是從毛地黃的葉子發酵進行提取而獲得。因為官方藥典規定在藥物制劑中使用高純度的地高辛，研究人員一直致力于地高辛分離和純化制備方法的開發。目前從發酵的毛地黃的葉子提取地高辛的一般程序包括幾個階段：A)、用稀乙醇提取總萃取物質；B)、以氯仿或三氯乙烯作為萃取溶劑從稀乙醇提取物提取次級苷餾分；C)、用特定方法從次級苷提取物中分離提純地高辛。目前文獻報道的分離提純地高辛的方法包括：

(1)制備色譜方法：采用制備色譜技術對地高辛和雜質進行分離純化，收集符合純度要求的餾分，但該方法不宜規模制備地高辛；

(2)分級溶解方法：利用溶劑對地高辛和雜質溶解能力的差異，通過多次分級溶解過程，將雜質從地高辛產品中分離出來，但該方法對雜質雙羥洋地黃毒苷和地高辛四洋地黃毒糖化物的分離效果有限，導致地高辛產品純度達不到標準物質純度要求；

(3)液液萃取方法：利用互不相溶的溶劑體系對地高辛和雜質溶解能力差異實現純化地高辛的目的，但由于地高辛產品中的雜質種類多，性質各異，液液萃取結果會導致產品中部分雜質的含量下降，相應會有部分雜質的含量會增加。因此該方法只能針對特定雜質的分離有效，不具備普適性。

無論是對地高辛原藥的質量進行監控還是病人治療過程中地高辛血藥濃度進行監測，均是采用高效液相色譜方法，為了確保檢測結果準確可靠，檢測過程必須使用地高辛標準物質。同時，為了確保分析測試結果具有科學的溯源性和測量的不確定度，分析測試機構必須采用地高辛標準物質對采用的分析測試方法進行確認。此外地高辛標準物質對實施實驗室間量值對比以及實驗室的質量管理體系的建立也是必不可少的。