[發明專利]一種米拉貝隆的制備方法

有效

• 申請號: 201811283756.6
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109651290B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 黃歡;黃慶國;李凱;施亞琴
• 申請（專利權）人: 安徽省慶云醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D277/40
• 分類號: C07D277/40
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 劉希慧

本發明公開了一種米拉貝隆的制備方法，包括以下步驟：S1、將對硝基苯乙腈經還原反應得到對硝基苯乙醛；S2、將對硝基苯乙醛與(R)?2?氨基?1?苯乙醇經縮合還原，得到(R)?2?((4?硝基苯乙基)氨基)?1?苯基乙醇；S3、將(R)?2?((4?硝基苯乙基)氨基)?1?苯基乙醇經還原反應，得到中間體(R)?2?((4?氨基苯乙基)氨基)?1?苯基乙醇；S4、將(R)?2?((4?氨基苯乙基)氨基)?1?苯基乙醇與氨基噻唑乙酸縮合，得到米拉貝隆。本發明提出的一種米拉貝隆的制備方法，本發明起始原料廉價易得，反應條件可控，合成路線步驟少、收率高、成本低，制備得到的米拉貝隆純度高。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其涉及一種米拉貝隆的制備方法。

背景技術

米拉貝隆是由日本安斯泰來醫藥公司(Astellas)研發，山之內制藥株式會社于1997年10月17日在日本申請了米拉貝隆的化合物專利，并對其制備方法進行了保護，目前已在美國、歐洲和中國等多個國家和地區申請了專利保護，2011年9月16日，米拉貝隆在日本上市銷售，2012年6月，經美國FDA批準在美國上市。作為首個用于治療膀胱過度活動癥的口服有效的β3腎上腺素受體激動劑類藥物，米拉貝隆的成功上市填補了β腎上腺素受體激動劑在治療膀胱過度活動癥方面的空白。

目前公開的合成路線主要有以下幾條：

合成路線一：專利WO9920607A1報道了一種以R-氧化苯乙烯為起始原料的合成方法，該路線對硝基苯乙胺和R-氧化苯乙烯先開環反應，再用保護劑對仲胺保護，再經過鈀炭催化還原，最后經縮合和脫保護得到米拉貝隆。

該路線是關于米拉貝隆的最早合成路線。該路線需要多步進行柱層析分離，步驟長、收率低、成本高，難以實現工業化生產。

合成路線二：專利WO2015044965A1報道了一種米拉貝隆的合成方法，以R-扁桃酸為起始原料，先后經與對硝基苯乙胺鹽酸鹽縮合，硼烷-四氫呋喃體系還原酰胺羰基，鈀炭催化還原硝基，最后與氨基噻唑乙酸縮合得到米拉貝隆。

該路線僅四步反應得到米拉貝隆，看似是一條具有廣闊前景的工業化路線，但是反應使用了價格昂貴的縮合試劑，使用了毒性大和危險性高的硼烷，兩次使用縮合試劑EDCl，成本過高，難以實現工業化大規模生產。

合成路線三：中國專利CN103232352A報道了一條對氨基苯乙醇為起始原料的合成路線，該路線先后經氨基保護、醇氧化、縮合、還原、脫保護，最后與氨基噻唑乙酸縮合得到米拉貝隆。

該路線為全新路線，但由于該路線氧化使用了高污染性的高錳酸鉀、且起始原料不易獲得而難以實現工業化生產。

通過上述綜述可知，目前關于米拉貝隆的合成或因為合成路線過長，收率低，或因為使用昂貴的試劑成本高，或使用難以獲得的起始原料而難以實現工業化生產，因此發展原料廉價易得、反應步驟少，成本低的米拉貝隆的合成路線具有廣闊的前景。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種米拉貝隆的制備方法，本發明起始原料廉價易得，反應條件可控，合成路線步驟少、收率高、成本低，制備得到的米拉貝隆純度高。

本發明提出的一種米拉貝隆的制備方法，包括以下步驟：

S1、將對硝基苯乙腈經還原反應得到對硝基苯乙醛；

S2、將對硝基苯乙醛與(R)-2-氨基-1-苯乙醇經縮合還原，得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；

S3、將(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇經還原反應，得到中間體(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇；