[發明專利]一種紫杉醇和氟酞嗪類BTK抑制劑聯合用藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201811283143.2
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109331005A
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發明（設計）人: 郭程杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/502;A61P35/00;A61P35/02;C07D401/12
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明提供了一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：包含活性成分和藥學上可接受的輔料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制劑組成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制劑的摩爾比為(0.14?0.20)：1。該藥物組合物可用于制備預防和/或治療與布魯頓酪氨酸激酶相關的疾病藥物，治療效果好。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，涉及酞嗪酮類BTK抑制劑及其應用，具體涉及酞嗪酮類BTK抑制劑、其制備方法、含有該類化合物的藥物組合物、以及其在治療布魯頓酪氨酸激酶相關疾病中的用途。

背景技術

布魯頓氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)屬于Tec家族的成員。它由獨特的N-端結構域即PH(pleckstrin homology)結構域、TH(Tec homology)同源區、SH3(Srchomology3)結構域、SH2(Src homology2)結構域和催化結構域，也稱SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)結構域或者激酶結構域組成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴細胞正常發育過程中，BTK基因不同蛋白區域的正確表達在B細胞的功能及多種轉導途徑中具有關鍵性作用。

基于BTK信號傳導通路開發小分子靶向藥物為B細胞類腫瘤如白血病、發性骨髓瘤及B細胞類免疫疾病的治療提供一條全新的途徑。BTK在自身免疫疾病中的作用的證據已經由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型試驗提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴細胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全廢止慢性淋巴細胞白血病，BTK過度表達會加速白血病發病，增加死亡率。

目前已知BTK抑制劑的選擇性不理想，除了抑制BTK，還抑制其他多種激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，從而產生較多的副作用；同時，BTK結合位點發生突變后往往會導致耐藥性的產生。因此臨床上需要更多的BTK抑制劑，用于治療腫瘤等疾病，同時可以克服此類不良事件。

發明內容

本發明提供以下技術方案：

第一方面，本發明提供的一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，包含活性成分和藥學上可接受的輔料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制劑組成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制劑的摩爾比為(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制劑，其化學式如式(I)所示，

其中，所述BTK抑制劑的制備方法，包括如下步驟：

步驟A：式(1)的化合物與式(2)的化合物縮合得到式(3)的化合物；

步驟B：式(3)的化合物與式(4)的化合物反應得到式(5)的化合物；

步驟C：式(5)的化合物脫去保護基得到式(6)的化合物；

步驟D：式(6)的化合物與取代的烯酰氯反應得到通式I的化合物，反應路線如下：