[發明專利]一種紫杉醇和氟酞嗪類BTK抑制劑聯合用藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201811283143.2
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109331005A
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發明（設計）人: 郭程杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/502;A61P35/00;A61P35/02;C07D401/12
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

1.一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：包含活性成分和藥學上可接受的輔料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制劑組成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制劑的摩爾比為(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制劑，其化學式如式(I)所示，

2.根據權利要求1所述的一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：所述BTK抑制劑的制備方法，包括如下步驟：

步驟A：式(7)的化合物取代反應得式(8)的化合物，式(8)的化合物與肼反應得到式(4)的化合物；

步驟B：式(1)的化合物與式(2)的化合物縮合得到式(3)的化合物；

步驟C：式(3)的化合物與式(4)的化合物反應得到式(5)的化合物；

步驟D：式(5)的化合物脫去保護基得到式(6)的化合物；

步驟E：式(6)的化合物與取代的烯酰氯反應得到通式I的化合物，反應路線如下：

3.根據權利要求1所述的一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟A中，

取3-氟-1-二甲氧基甲基苯于反應瓶中，加入四氫呋喃溶解，60℃、氮氣保護下，加入s-BuLi，將反應液在-60℃下攪拌反應；取干冰于反應瓶中，加入四氫呋喃，加入n-BuLi，氮氣保護下攪拌，再加入-60℃下攪拌反應后的反應液，繼續攪拌，停止反應，加入水，用濃鹽酸調節pH至2，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，重結晶得到式(8)的化合物；

稱取式(8)的化合物、乙酸、肼于反應瓶中，加入異丙醇，氮氣保護下，100℃回流反應，停止反應，加入乙酸乙酯、水，萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，懸干，柱層析純化得式(4)的化合物。

4.根據權利要求1所述的一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟B中，取5-氨基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯和DIPEA于反應瓶中，加入二氯甲烷，室溫攪拌下緩慢滴加氯甲酸鄰氯芐酯，滴畢，室溫下繼續攪拌，停止反應，濃縮反應混合物，加入乙酸乙酯，稀鹽酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，即得式(3)的化合物。

5.根據權利要求1所述的一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟C中，取式(4)的化合物、式(3)的化合物于反應瓶中，加入DMF，55℃下反應過夜，停止反應，加入水、二氯甲烷，萃取，分離有機相，水相繼續用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化得式(5)的化合物。

6.根據權利要求1所述的一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟D中，取式(5)的化合物于反應瓶中，加入三氟乙酸，室溫下攪拌，減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯，依次用磷酸氫二鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得式(6)的化合物。

7.根據權利要求1所述的一種紫杉醇和氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟E中，取式(6)的化合物于反應瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA，攪拌后，繼續在0℃下滴加丙烯酰氯，滴畢，室溫攪拌，停止反應，加水，二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化得式(I)的化合物。

8.權利要求1所述的聯合用藥物組合物在制備預防和/或治療與布魯頓酪氨酸激酶相關的疾病藥物中的應用。

9.一種氟酞嗪酮類BTK抑制劑聯合用藥物組合物，其特征在于：包含活性成分和藥學上可接受的輔料，所述的活性成分由紫杉醇、來那度胺、式(I)所示的BTK抑制劑組成，所述活性成分中紫杉醇、來那度胺、式(I)所示的BTK抑制劑的摩爾比為(0.14-0.20)：(0.08-0.12)：1。