[發(fā)明專利]一種噻噸酮類STAT3抑制劑及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811283141.3
• 申請(qǐng)日: 2018-10-31
• 公開（公告）號(hào): CN109336878A
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭程杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京先進(jìn)生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D409/14
• 分類號(hào): C07D409/14;A61K31/53;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京中律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種式(I)所示的噻噸酮類STAT3抑制劑及其應(yīng)用，具體涉及一類具有信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子?3抑制作用的化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌癥治療藥物的用途，所述化合物對(duì)具有持續(xù)激活的STAT3活性的MDA?MB?468細(xì)胞、DU?145細(xì)胞具有良好的抑制作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類STAT3抑制劑及其應(yīng)用，具體涉及一類具有信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3抑制作用的化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌癥治療藥物的用途。

技術(shù)背景

癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱，其特點(diǎn)是無限制、無止境地增生。癌細(xì)胞使患者體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗，同時(shí)釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀，導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損，引起壞死出血合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡。

信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一種可以被不同的細(xì)胞因子受體激活的相關(guān)蛋白，在細(xì)胞因子-受體相互作用的過程中充當(dāng)載體，保持信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性，并通過誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄來表達(dá)生物刺激的效應(yīng)作用，除了參與血管生成和免疫應(yīng)答之外，還與細(xì)胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關(guān)聯(lián)。STAT3在多種腫瘤細(xì)胞(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤)中表達(dá)異常升高，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

通過抑制STAT3活性有望使癌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡從而達(dá)到治療癌癥的目的，最近研究發(fā)現(xiàn)，抑制STAT3信號(hào)可以克服包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學(xué)耐藥性，STAT3已經(jīng)成功研發(fā)為一個(gè)新的抗腫瘤靶標(biāo)。因此，積極尋找新的STAT3抑制劑對(duì)于癌癥的治療有著極為重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供了一種STAT3抑制劑，其化學(xué)式如式(I)所示：

第二方面，本發(fā)明還提供了式(I)所示的STAT3抑制劑的制備方法，包括以下步驟：

步驟a:2-羥基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步驟b：式(1)的化合物環(huán)合制得式(2)的化合物；

步驟c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步驟d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步驟e：4-硝基苯甲酸甲酯與縮二脲環(huán)合制得式(5)的化合物；

步驟f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步驟g：式(6)的化合物與式(4)的化合物反應(yīng)制得式(7)的化合物；

步驟h：式(7)的化合物與反應(yīng)制得式(8)的化合物；

步驟i：式(8)的化合物還原氫化制得式(9)的化合物；

步驟j：式(9)的化合物與烯丙酰氯反應(yīng)制得式(I)所示的STAT3抑制劑，反應(yīng)路線如下：

優(yōu)選地，式(4)的化合物的制備方法為：

步驟a中，式(1)的化合物的制備方法為：將2-羥基苯乙酮、乙酰氯和碳酸鉀加入反應(yīng)瓶中，加入丙酮，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，即得；