[發(fā)明專利]一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯(lián)合用藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811282946.6
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109288846A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭程杰
• 申請（專利權(quán)）人: 南京先進(jìn)生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61K31/337;A61K31/454;C07D405/14;C07C309/04;C07C303/44;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京中律知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發(fā)明提供了一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯(lián)合用藥物組合物，包含活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制劑晶型A組成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制劑晶型A的質(zhì)量比為(0.09?0.21)：1。所述A晶型具有良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，適合制劑開發(fā)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有腫瘤作用的化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽的一種新晶型、其制備方法、包含所述晶型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。

背景技術(shù)

癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱，其特點(diǎn)是無限制、無止境地增生。癌細(xì)胞使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗，同時(shí)釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀，導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損，引起壞死出血合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡。

信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一種可以被不同的細(xì)胞因子受體激活的相關(guān)蛋白，在細(xì)胞因子-受體相互作用的過程中充當(dāng)載體，保持信號在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性，并通過誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄來表達(dá)生物刺激的效應(yīng)作用，除了參與血管生成和免疫應(yīng)答之外，還與細(xì)胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關(guān)聯(lián)。STAT3在多種腫瘤細(xì)胞(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤)中表達(dá)異常升高，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

通過抑制STAT3活性有望使癌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡從而達(dá)到治療癌癥的目的，最近研究發(fā)現(xiàn)，抑制STAT3信號可以克服包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學(xué)耐藥性，STAT3已經(jīng)成功研發(fā)為一個(gè)新的抗腫瘤靶標(biāo)。因此，積極尋找新的STAT3抑制劑對于癌癥的治療有著極為重要的意義。

化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽，具有下式結(jié)構(gòu)：

該化合物體外細(xì)胞活性檢測發(fā)現(xiàn)其對前列腺癌細(xì)胞DU-145具有良好的抑制活性，IC₅₀值為8.4nM，具有良好的應(yīng)用前景。

本領(lǐng)域知道，藥物晶型的不同，會造成各種理化性質(zhì)的差異，如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、光電學(xué)性質(zhì)、蒸汽壓力等。這些差異可反映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上，如穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型；也可反映在物理化學(xué)穩(wěn)定性上，如吸濕性、晶型轉(zhuǎn)變、樣品降解等。這些差異直接影響藥物的處方制劑工藝、儲存方法、體內(nèi)藥代動表現(xiàn)，進(jìn)而影響到藥物的安全性和有效性。

因此，研究4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽的多晶型現(xiàn)象并選擇出在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的晶型具有著十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

在對4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽的晶型研究中，本發(fā)明的發(fā)明人共發(fā)現(xiàn)了幾十種晶型，實(shí)驗(yàn)表明，在得到的眾多晶型中，其中A晶型具有良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，適合制劑開發(fā)。