[發明專利]一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物

在審

• 申請號: 201811282946.6
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109288846A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 郭程杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61K31/337;A61K31/454;C07D405/14;C07C309/04;C07C303/44;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

1.一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物，包含活性成分和藥學上可接受的輔料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制劑晶型A組成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制劑晶型A的質量比為(0.09-0.21)：1；其中，式(I)所示的STAT3抑制劑的化學名為4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽，化學式為：

2.如權利要求1所述的一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽的A晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為3.7±0.2°、4.5±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、19.5±0.2°、22.9±0.2°和26.0±0.2°處顯示特征峰。

3.如權利要求1所述的一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為3.7±0.2°、4.5±0.2°、6.0±0.2°、10.4±0.2°、11.7±0.2°、13.6±0.2°、15.0±0.2°、19.5±0.2°、22.9±0.2°、26.0±0.2°處顯示特征峰。

4.如權利要求1所述的一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物，其特征在于：4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽的A晶型的制備方法，包括如下步驟：

步驟a:2-羥基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步驟b：式(1)的化合物環合制得式(2)的化合物；

步驟c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步驟d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步驟e：4-硝基苯甲酸甲酯與縮二脲環合制得式(5)的化合物；

步驟f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步驟g：式(6)的化合物與式(4)的化合物反應制得式(7)的化合物；

步驟h：式(7)的化合物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊環硼烷)-9-乙基-9H-咔唑反應制得式(8)的化合物；

步驟i：式(8)的化合物還原氫化制得式(9)的化合物；

步驟j：式(9)的化合物與烯丙酰氯反應制得式(I)的化合物；

步驟k：式(I)的化合物與甲磺酸反應制得式(I)化合物甲磺酸鹽，將所得甲磺酸鹽加入醇-水混合溶劑中，回流，0-5℃析晶，即得4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽A晶型，反應路線如下：

5.如權利要求1所述的一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟k中式(I)化合物與甲磺酸反應的溶劑選自醇、酮、乙酸乙酯或它們的混合物；優選地，式(I)化合物與甲磺酸反應的溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯或它們的混合物；進一步優選地，式(I)化合物與甲磺酸反應的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或它們的混合物。

6.如權利要求1所述的一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟k中式(I)化合物與甲磺酸反應的摩爾比為約1:1-1.1；優選地，式(I)化合物與甲磺酸反應的摩爾比為約1:1。

7.如權利要求1所述的一種紫杉醇和咔唑類STAT3抑制劑晶型A聯合用藥物組合物，其特征在于：步驟k中所述的醇選自甲醇或乙醇，醇和水的體積比為2～4：1；優選地，所述的醇為乙醇，所述醇-水混合溶劑中醇和水的體積比為3：1。