[發明專利]一種噻噸酮類STAT3抑制劑馬來酸鹽晶型A及其應用

在審

• 申請號: 201811282929.2
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN110078722A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 郭程杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;C07C57/145;C07C51/43;A61P35/00
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明屬于醫藥化學領域，涉及一種式(I)所示的噻噸酮類STAT3抑制劑及其應用，具體涉及一類具有信號傳導與轉錄激活因子?3抑制作用的化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌癥治療藥物的用途，所述化合物對具有持續激活的STAT3活性的MDA?MB?468細胞、DU?145細胞具有良好的抑制作用。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，涉及一類STAT3抑制劑及其應用，具體涉及一類具有信號傳導與轉錄激活因子-3抑制作用的化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌癥治療藥物的用途。

技術背景

癌癥是一大類惡性腫瘤的統稱，其特點是無限制、無止境地增生。癌細胞使患者體內的營養物質被大量消耗，同時釋放出多種毒素，使人體產生一系列癥狀，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發熱以及嚴重的臟器功能受損，引起壞死出血合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡。

信號傳導與轉錄激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一種可以被不同的細胞因子受體激活的相關蛋白，在細胞因子-受體相互作用的過程中充當載體，保持信號在細胞內傳遞的內在特異性，并通過誘導靶基因轉錄來表達生物刺激的效應作用，除了參與血管生成和免疫應答之外，還與細胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關聯。STAT3在多種腫瘤細胞(包括白血病、多發性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實體腫瘤)中表達異常升高，與惡性腫瘤的發生、發展密切相關。

通過抑制STAT3活性有望使癌細胞出現凋亡從而達到治療癌癥的目的，最近研究發現，抑制STAT3信號可以克服包括視網膜母細胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學耐藥性，STAT3已經成功研發為一個新的抗腫瘤靶標。因此，積極尋找新的STAT3抑制劑對于癌癥的治療有著極為重要的意義。

發明內容

本發明提供以下技術方案：

第一方面，本發明提供了4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為2.3±0.2°、5.4±0.2°、8.6±0.2°、9.7±0.2°、 11.3±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、21.1±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°和28.2±0.2°處顯示特征峰。

其中，4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4- 酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的化學式如式(I)所示：

本領域知道，用X射線衍射測定化合物的結晶時，由于測定的儀器或測定的條件等的影響，對于所測得的峰會存在一定的測量誤差，特別是X-射線衍射圖的相對強度隨試驗條件的變化而變化。例如，2θ值的測定誤差可為約±0.2°，相對強度的測定誤差可為±20％。因此，在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內。可以理解為任何與本申請的II晶型具有基本相同或相似的X-射線衍射圖的晶型均屬于本申請的范圍之內。

具體地，4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯 -4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽的晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為2.3±0.2°、4.3±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、7.1±0.2°、8.6±0.2°、 9.7±0.2°、11.3±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、 21.1±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°和28.2±0.2°處顯示特征峰。