[發明專利]一種噻噸酮類STAT3抑制劑馬來酸鹽晶型A及其應用

在審

• 申請號: 201811282929.2
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN110078722A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 郭程杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;C07C57/145;C07C51/43;A61P35/00
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

1.4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為2.3±0.2°、5.4±0.2°、8.6±0.2°、9.7±0.2°、11.3±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、17.2±0.2°、21.1±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°和28.2±0.2°處顯示特征峰。

2.如權利要求1所述的晶型A，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為2.3±0.2°、4.3±0.2°、5.4±0.2°、6.1±0.2°、7.1±0.2°、8.6±0.2°、9.7±0.2°、11.3±0.2°、13.3±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、16.3±0.2°、17.2±0.2°、19.3±0.2°、21.1±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°和28.2±0.2°處顯示特征峰。

3.權利要求1-2任一項所述的晶型A的制備方法，包括如下步驟：

步驟a:2-羥基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步驟b：式(1)的化合物環合制得式(2)的化合物；

步驟c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步驟d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步驟e：4-硝基苯甲酸甲酯與縮二脲環合制得式(5)的化合物；

步驟f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步驟g：式(6)的化合物與式(4)的化合物反應制得式(7)的化合物；

步驟h：式(7)的化合物與反應制得式(8)的化合物；

步驟i：式(8)的化合物還原氫化制得式(9)的化合物；

步驟j：式(9)的化合物與烯丙酰氯反應制得式(I)所示的STAT3抑制劑；

步驟k：式(I)的STAT3抑制劑與馬來酸反應制得式(I)化合物馬來酸鹽，將所得馬來酸鹽加入甲醇或乙醇中，回流，0-5℃析晶，即得4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽晶型A；

反應路線如下：

4.如權利要求1所述的晶型A的制備方法，其特征在于：式(4)的化合物的制備方法為：

步驟a中，式(1)的化合物的制備方法為：將2-羥基苯乙酮、乙酰氯和碳酸鉀加入反應瓶中，加入丙酮，回流反應，反應結束后，減壓蒸除溶劑，加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，即得；

步驟b中，式(2)的化合物的制備方法為：取2-乙酰氧基苯乙酮于反應瓶中，加入DMSO溶解，0-5℃下分批加入鈉氫，加畢，升至室溫攪拌，反應結束后，向反應液中加入水，稀鹽酸調pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物，向所得油狀物中加入乙酸和濃鹽酸，回流反應約，反應結束，將反應液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，即得；

步驟c中，式(3)的化合物的制備方法為：將式(2)的化合物、N-溴代琥珀酰亞胺和過氧化苯甲酰加入反應瓶中，加四氯化碳溶解，回流反應，反應結束后，反應液加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，柱層析純化，即得；

步驟d中，式(4)的化合物的制備方法為：將式(3)的化合物加入反應瓶中，加入DMF溶解，加入氨水，室溫攪拌，反應結束后，反應液加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，加入乙酸乙酯，攪拌溶解后加入飽和的乙酸乙酯氯化氫溶液至上清層無沉淀生成，過濾，干燥，即得。