[發(fā)明專利]一種Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811282295.0
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN111110858A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發(fā)明（設計）人: 任春光;李亞平;孔德旭;李藝;張麗
• 申請（專利權）人: 煙臺藥物研究所
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K45/00;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/475;A61P35/00
• 代理公司: 煙臺上禾知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 37234
• 代理人: 劉志毅

本發(fā)明涉及一種Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應用，其具有如式Ⅰ所示的分子結構式：其中，Aaa₁為L或D型的Lys或Arg；Aaa₂為L或D型的Lys或Arg；X為CH₂、NH或O；ROH為疏水性抗腫瘤藥物；n為1或2。本發(fā)明提供的Her2靶向多肽藥物偶聯(lián)物能夠實現(xiàn)靶向給藥，靶向多肽能夠將抗腫瘤藥物運送到特定的腫瘤細胞，藥物進入腫瘤細胞后發(fā)揮二硫鍵在腫瘤部位特異性降解的特點，迅速釋放抗腫瘤藥物，與常規(guī)的2,2′?二硫代二乙酸、3,3′?二硫代二丙酸等連接臂相比，無需通過進一步水解就可以得到原藥分子形式的抗癌藥物，增加了藥物療效，降低對正常細胞的毒副作用。

技術領域

本發(fā)明涉及一種Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應用，尤其涉及一種可應用于腫瘤治療的Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應用。

背景技術

惡性腫瘤是一種由多種誘因共同作用而引起的嚴重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，占所有疾病死亡率的第二位，嚴重危害著我國人民的健康，給患者家庭和國家醫(yī)療體系帶來嚴重的經(jīng)濟負擔，也對新型抗腫瘤藥物的研發(fā)提出了嚴峻的挑戰(zhàn)，但取得的成效卻不盡如人意，主要原因包括腫瘤易產(chǎn)生耐藥性，化療藥物對腫瘤的靶向性差，毒副作用大等。

小分子靶向肽可以通過受體相互作用將藥物選擇性地靶向到腫瘤部位，使治療藥物在病灶區(qū)濃集，病灶區(qū)的藥物濃度超出常規(guī)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，提高了系統(tǒng)化療的效率，大大地降低了藥物的毒副作用，例如LTVSPWY 多肽能夠與腫瘤細胞表面Her2受體特異性結合。傳統(tǒng)的化療藥物水溶性差，在多肽鏈的末端引入強親水性的精氨酸或者賴氨酸能夠改善化療藥物的水溶性。

細胞內的谷胱甘肽濃度(0.5～10mM/L)是細胞外谷胱甘肽濃度(2～ 20μM/L)的200倍以上，二硫鍵在一定量的谷胱甘肽(GSH)或二硫蘇糖醇(DTT)等還原劑存在下被還原生成巰基，但是在人體的正常體溫、pH 和氧化等環(huán)境下非常穩(wěn)定，即細胞外的谷胱甘肽濃度不足以還原二硫鍵，另外，腫瘤組織細胞比正常組織細胞缺氧，更具有還原性環(huán)境。因此，可以將親水性的多肽鏈和疏水性的藥物通過二硫鍵鏈接，藥物進入靶細胞后被GSH還原，即二硫鍵斷裂生成巰基，從而快速有效地釋放藥物，并擴散到細胞核等結構，從而殺死癌細胞。目前最常用的二硫鍵連接臂主要為2,2′- 二硫代二乙酸、3,3′-二硫代二丙酸等，例如以3,3′-二硫代二丙酸作為連接臂的藥物前體，在GSH、DTT等還原條件下，二硫鍵迅速發(fā)生斷裂，但是釋放的藥物通常會帶著“尾巴”，而非原藥分子形式。

發(fā)明內容

本發(fā)明針對現(xiàn)有抗腫瘤藥物選擇性差、水溶性差以及還原響應釋放原藥并非原藥分子形式等方面存在的不足，提供一種Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應用。

本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案如下：

一種Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物，具有如式Ⅰ所示的分子結構：

其中，Aaa₁為L或D型的Lys或Arg；Aaa₂L或D型的Lys或Arg；X 為CH₂、NH或O；ROH為疏水性抗腫瘤藥物；n為1或2。

進一步，所述Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物優(yōu)選Aaa₁為L型Arg，Aaa₂為L型Arg，具有如式Ⅱ所示的結構式：

其中，X為CH₂、NH或O；ROH為疏水性抗腫瘤藥物；n為1或2。

進一步，所述抗腫瘤藥物是指紫杉烷類、喜樹堿類、長春堿類藥物中的任意一種。