[發(fā)明專利]一種Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811282295.0
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號(hào): CN111110858A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任春光;李亞平;孔德旭;李藝;張麗
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺(tái)藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K47/64
• 分類號(hào): A61K47/64;A61K45/00;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/475;A61P35/00
• 代理公司: 煙臺(tái)上禾知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37234
• 代理人: 劉志毅

1.一種Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物，其特征在于，具有如式Ⅰ所示的分子結(jié)構(gòu)：

其中，Aaa₁為L或D型的Lys或Arg；Aaa₂為L或D型的Lys或Arg；X為CH₂、NH或O；ROH為疏水性抗腫瘤藥物；n為1或2。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物，其特征在于，具有如式Ⅱ所示的分子結(jié)構(gòu)：

其中，X為CH₂、NH或O；ROH為疏水性抗腫瘤藥物；n為1或2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物，其特征在于，所述抗腫瘤藥物是指紫杉烷類、喜樹堿類、長春堿類藥物中的任意一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物，其特征在于，所述紫杉烷類藥物是指紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他賽、拉洛他賽中的一種，所述喜樹堿類藥物是指喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵怠?0-羥基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿中的一種，所述長春堿類藥物是指長春堿、長春新堿、長春瑞濱中的一種。

5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物在抗腫瘤藥物領(lǐng)域的應(yīng)用。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤是指乳腺癌和胃癌。

7.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的Her2靶向的多肽藥物偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于，如方法一或方法二所示：

方法一包括如下步驟：

1)以含有2～3個(gè)碳原子的吡啶基二硫基醇或吡啶基二硫基胺為原料，與對硝基氯甲酸苯酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備碳酸酯或氨基碳酸酯；

2)將步驟1)所得碳酸酯或氨基碳酸酯與含羥基基團(tuán)的疏水性抗腫瘤藥物通過酯交換反應(yīng)生成偶聯(lián)物；

3)將步驟2)所得的偶聯(lián)物與靶向多肽通過巰基-二硫鍵交換反應(yīng)，制備含有二硫鍵的多肽藥物偶聯(lián)物；

反應(yīng)路線如下：

其中，X為NH或O；ROH為疏水性抗腫瘤藥物；n為1或2；

方法二包括如下步驟：

1)以4-(2-吡啶基二硫基)丁酸或5-(2-吡啶基二硫基)戊酸為原料，與含有羥基的疏水性抗腫瘤藥物發(fā)生酯化反應(yīng)，生成疏水性抗腫瘤藥物的酯化產(chǎn)物；

2)將步驟1)所得的酯化產(chǎn)物與靶向多肽通過巰基-二硫鍵交換反應(yīng)，制備含有二硫鍵的多肽藥物偶聯(lián)物；

反應(yīng)路線如下：

其中，ROH為疏水性抗腫瘤藥物；n為1或2。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，方法一的具體操作步驟如下：

步驟1)：在堿性條件下，將吡啶基二硫基醇或吡啶基二硫基胺溶于溶劑中得溶液，室溫?cái)嚢柘聦ο趸燃姿岜锦サ渭又寥芤褐校刂七拎せ蚧蓟蜻拎せ蚧放c對硝基氯甲酸苯酯的摩爾比為1：(1～3)，室溫反應(yīng)1～10小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)后處理得碳酸酯或氨基碳酸酯；

步驟2)：在堿性條件下，將步驟1)所得的碳酸酯或氨基碳酸酯和含有羥基基團(tuán)的疏水性抗腫瘤藥物按摩爾比1:(1～3)溶于溶劑中，回流反應(yīng)1～10小時(shí)，降至室溫，反應(yīng)液經(jīng)后處理得二者的偶聯(lián)物；

步驟3)：惰性氛圍中，攪拌條件下將靶向多肽滴加到步驟2)所得的偶聯(lián)物的溶液中，靶向多肽和偶聯(lián)物的摩爾比為1:(1～3)，室溫下反應(yīng)12～48小時(shí)，經(jīng)后處理得含有二硫鍵的靶向多肽藥物偶聯(lián)物。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，方法二的具體操作步驟如下：

步驟1)：以4-(2-吡啶基二硫基)丁酸或5-(2-吡啶基二硫基)戊酸為原料，

與含有羥基基團(tuán)的疏水性藥物按摩爾比(1～3)：1溶于溶劑中，室溫下反應(yīng)12～36小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)水洗、分液、真空干燥得疏水性抗腫瘤藥物的酯化產(chǎn)物；

步驟2)：惰性氛圍中，攪拌條件下將靶向多肽滴加到步驟1)所得的酯化產(chǎn)物的溶液中，靶向多肽和酯化產(chǎn)物的摩爾比為1:(1～3)，室溫下反應(yīng)12～48小時(shí)，經(jīng)后處理得含有二硫鍵的靶向多肽藥物偶聯(lián)物。