[發(fā)明專利]一種pH響應(yīng)型磁性介孔硅納米粒子藥物控釋系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811281924.8
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109432053B
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李草;萬立輝;陳重銀;陳輝
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北大學(xué)
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/04;A61K47/02;A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00;A61K49/08;A61K49/18
• 代理公司: 連云港聯(lián)創(chuàng)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32330
• 代理人: 杜麗麗

本發(fā)明提供了一種pH響應(yīng)型磁性介孔硅納米粒子藥物控釋系統(tǒng)及其制備方法，其結(jié)構(gòu)為：有雙層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為載藥的磁性介孔硅納米顆粒，外層為支化聚乙烯亞胺，其中外層的支化聚乙烯亞胺采用檸康酸酐處理；所述磁性介孔硅納米顆粒具有核殼結(jié)構(gòu)，其中核為四氧化三鐵納米粒子；所述載藥的藥物為鹽酸阿霉素；該系統(tǒng)具有磁響應(yīng)型，課實(shí)現(xiàn)細(xì)胞示蹤，實(shí)時、精確的診斷病情并同步實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送和控緩釋；將酰胺化的PEI通過GSH敏感的雙硫鍵包裹于MMSN表面，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的酸響應(yīng)的“被動靶向”富集；采用pH敏感與GSH敏感的機(jī)制實(shí)現(xiàn)了逐級響應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對癌癥的高精確度靶向治療，實(shí)現(xiàn)有效的癌癥診療一體化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物控制釋放領(lǐng)域，具體涉及pH響應(yīng)型磁性介孔硅納米粒子藥物控釋系統(tǒng)及其制備方法的領(lǐng)域。

技術(shù)背景

近年來，超順磁性四氧化三鐵納米顆粒因其獨(dú)特的電學(xué)和磁學(xué)性能，穩(wěn)定的理化性能，在磁記錄材料、高梯度磁分離、微波吸收材料、特種涂料、催化劑載體、醫(yī)藥等領(lǐng)域均已有了廣泛的應(yīng)用。

其中，以超順磁性四氧化三鐵納米顆粒為核，介孔二氧化硅為殼，制備的磁性介孔硅納米顆粒越來越受到成像引導(dǎo)治療的關(guān)注，因?yàn)樵撦d體具有磁響應(yīng)特性，可以跟蹤藥代動力學(xué)過程，指導(dǎo)治療并監(jiān)測治療過程和結(jié)果，外殼層的介孔賦予了載體極大的比表面積、均一的介孔通道，這有利于客體分子的載入與緩慢釋放，同時具有優(yōu)良的生物相容性，并且較高的表面活性易于進(jìn)一步修飾，從而實(shí)現(xiàn)載體功能化達(dá)到腫瘤診療的要求。

診療一體化納米平臺是指通過對納米材料進(jìn)行理性的設(shè)計和合成，從而將目前臨床上診斷和治療兩個分離的過程/功能集成于一個納米載體之上。診療一體化納米平臺可以實(shí)時、精確的診斷病情并同步實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送和控緩釋，而且在治療過程中能夠監(jiān)控療效并隨時調(diào)整給藥方案，有利于達(dá)到最佳治療效果，并降低毒副作用。其中，影像介導(dǎo)的可視化治療由于其可以追蹤藥物動力學(xué)過程和釋放、納米藥物的分布和代謝，已經(jīng)成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。

癌癥是世界上最具破壞性的疾病，化療是目前治愈癌癥最廣泛使用的治療方法之一。但常規(guī)的癌癥化療，在高毒性的藥物作用于全身造成強(qiáng)烈毒副作用的同時，病灶的藥效卻隨之大幅降低。事實(shí)上，強(qiáng)毒副作用與低化療效果成為了癌癥病人的主要死亡原因之一。

磁性介孔硅載體系統(tǒng)在診療一體化方面的研究取得了一定進(jìn)展，同時也存在許多問題：

(1)隨著體內(nèi)循環(huán)時間的增加，磁性介孔硅載體系統(tǒng)中的Fe₃O₄會有部分被氧化為Fe₂O₃，這會給MRI成像造成一定的影響；

(2)磁性介孔硅載體系統(tǒng)尚處于研發(fā)階段，該體系在分散性、穩(wěn)定性、生物相容性、生物毒性方面缺乏相應(yīng)的評估體系，需要建立相關(guān)納米材料與技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)作為指導(dǎo)；

(3)磁性介孔硅載體系統(tǒng)的研究屬于醫(yī)學(xué)，該研究受客觀條件和倫理道德的束縛，短時間內(nèi)無法通過臨床試驗(yàn)檢測該系統(tǒng)的療效與安全性，載體系統(tǒng)控釋止步于體外試驗(yàn)和動物試驗(yàn)，這些結(jié)果不能完全、真實(shí)的反應(yīng)人體試驗(yàn)的情況，所以給評價磁性介孔硅載體系統(tǒng)帶來了很多不準(zhǔn)確性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種pH響應(yīng)型磁性介孔硅納米粒子藥物控釋系統(tǒng)及其制備方法，其制備納米級四氧化三鐵的粒子，并以此為核制備磁性介孔硅納米顆粒，采用含巰基的硅烷偶聯(lián)劑對磁性介孔硅納米顆粒進(jìn)行表面修飾，得到巰基功能化的磁性介孔硅納米顆粒；通過與S-(2-氨乙?guī)€基)-2-巰基吡啶鹽酸鹽作用，形成雙硫鍵，得到雙硫功能化的磁性介孔硅納米顆粒，并進(jìn)一步酸酐處理得到的羧基功能化的磁性介孔硅納米顆粒；進(jìn)一步負(fù)載藥物后，采用支化聚乙烯亞胺包覆，之后再次酸酐化，得到pH響應(yīng)型磁性介孔硅納米粒子藥物控釋系統(tǒng)。