[發明專利]抗H3N2流感病毒的全人中和性抗體及其應用

在審

• 申請號: 201811280544.2
• 申請日: 2018-10-30
• 公開（公告）號: CN111116741A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 孫兵;孫曉玉;盧曉;凌志洋
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海巴斯德研究所
• 主分類號: C07K16/10
• 分類號: C07K16/10;C07K19/00;C12N5/10;A61K39/42;A61P31/16;G01N33/569
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 華珊;徐迅

本發明公開了抗H3N2流感病毒的全人中和性抗體及其應用。具體地本發明公開了一株針對H3N2流感病毒的全人單克隆抗體，該抗體能夠結合具有天然構象的流感病毒血凝素蛋白(HA)，能夠阻止H3N2亞型流感病毒侵染易感細胞，對人體來說具有較低的免疫原性，可以避免人抗鼠等其它物種來源的抗體介導免疫排斥反應，在臨床上具有預防和治療H3N2亞型流感病毒感染的潛在價值。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地涉及一株抗H3N2流感病毒的全人中和性抗體及其應用。

背景技術

WHO的調查顯示，全球每年約5-10％的成人和20-30％的兒童罹患季節性流感，導致300-500萬住院病例和29-65萬人死亡。而在我國，每年有高達6500萬-1.9億人患流行性感冒。季節性流行的毒株主要是H1N1、H3N2以及B型流感病毒。近年來，H3N2病毒頻繁流行。2017年，H3N2病毒在香港地區流行，截止到8月份，約有四百多死亡病例。同年冬季，“澳大利亞H3N2流感”在英國迅速蔓延，除少數地區外，全英各州幾乎全部淪陷，截止到2017年1月中旬，流感感染病例達2000例。因此，H3N2的流行給人類造成了巨大的危害。

目前，國家許可用于治療流感的藥物主要為以下兩大類：1)烷胺類(金剛烷胺和金剛乙胺)；2)流感病毒神經氨酸酶抑制劑(奧司他韋和扎那米韋)。對烷胺類藥物，已出現大量的耐藥性流感毒株，因此目前世界衛生組織不建議使用烷胺類藥物作為治療流感的藥物；目前大部分流感病毒(包括H3N2流感病毒)仍對奧司他韋和扎那米韋敏感，但在日本等地區也已經出現耐藥性毒株，耐藥性毒株的出現限制了這些化學小分子藥物的大規模使用。

治療性抗體用于流感的等病毒感染性疾病的治療早有報道，抗血清用于治療SARS和重癥H5N1禽流感病毒感染者的案例已經證明了抗體在治療病毒感染中發揮的重要作用。具有廣譜中和活性的抗流感病毒的治療性抗體具有以下潛在優勢，一方面它可以阻斷病毒與靶細胞的結合，另一方面通過補體和T細胞、NK細胞等效應細胞的作用，將被病毒感染的細胞殺死。1986年，第一株治療器官移植出現的排斥反應的鼠單抗——莫羅單抗-CD3(murmonabCD3,hoclone OKT3)獲得美國FDA批準上市，但由于其在人體內會產生人抗鼠抗體(HAMA)反應，限制了應用。隨著免疫學和分子生物學的發展，基因工程抗體迅速發展，嵌合抗體，人源化抗體和全人抗體生產技術不斷發展，將HAMA反應降至最低乃至消除。2009年，美國FDA批準的14個藥物中有4個為全人抗體，這標志著全人治療性單克隆抗體時代的來臨，全人抗體成為抗體藥物未來的發展方向。

因此，本領域仍然需要開發能夠中和H3N2亞型流感病毒的全人單克隆抗體。

發明內容

本發明目的是提供了一種能夠中和H3N2亞型流感病毒的全人單克隆抗體。

本發明的第一方面，提供了一種抗體的重鏈可變區，所述的重鏈可變區包括以下三個互補決定區CDR：

SEQ ID NO.:3所示的CDR1，

SEQ ID NO.:4所示的CDR2，和

SEQ ID NO.:5所示的CDR3。

在另一優選例中，上述氨基酸序列中任意一種氨基酸序列還包括任選地經過添加、缺失、修飾和/或取代至少一個(如1-3個，較佳地1-2個，更佳地1個)氨基酸并能夠保留H3N2流感病毒HA蛋白結合親和力的衍生序列。

在另一優選例中，所述重鏈可變區還包括人源的FR區或鼠源的FR區。

在另一優選例中，所述重鏈可變區具有SEQ ID NO.:1所示的氨基酸序列。

本發明的第二方面，提供了一種抗體的重鏈，所述的重鏈具有如本發明第一方面所述的重鏈可變區。

在另一優選例中，所述的抗體的重鏈還包括重鏈恒定區。