[發明專利]一種非布索坦的制備方法

有效

• 申請號: 201811270779.3
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN109293597B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 黃歡;黃慶國;李凱;施亞琴
• 申請（專利權）人: 安徽省慶云醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 金宇平

本發明公開了一種非布索坦的制備方法，涉及藥物化學合成技術領域，包括以下步驟：以鄰溴苯甲腈為原料與異丁醇在堿性條件下發生醚化反應，得到2?異丁氧基苯甲腈；以雙氧水/氫溴酸為氧化溴化體系，2?異丁氧基苯甲腈發生氧化溴化反應，得到2?異丁氧基?5?溴苯甲腈；將2?異丁氧基?5?溴苯甲腈與2?硼酸?4?甲基?1,3?噻唑?5?甲酸乙酯發生Suziki偶聯反應，得到2?[3?氰基?4?異丁氧基苯基]?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯；將2?[3?氰基?4?異丁氧基苯基]?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯在堿性條件下水解得到非布索坦。本發明路線新穎且合成路線短，僅需要四步反應即可制得目標產物，制備所用的原料均廉價易得、綠色環保，反應條件溫和，操作方便可控，制備得到的非布索坦純度高、收率高。

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，尤其涉及一種非布索坦的制備方法。

背景技術

非布索坦(英文名：febuxostat，商品名：Adenuric，又稱：TEI26720；TMX267)為新型的非嘌呤類XO抑制劑，臨床上用于預防和治療高尿酸血癥及其引發的痛風，臨床研究表明，非布索坦在治療高尿酸血癥及其引起的痛風方面具有良好的療效及安全性。日本帝人公司于2004年初在日本申請上市，同年底在美國申請上市，歐盟已于2008年5月份批準其上市，FDA于2009年2月批準上市。非布索坦是一種全新的非嘌呤類高效選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，是別嘌醇過敏或不耐受痛風患者的有效替代品，尤適于有腎功能不全的痛風患者。其對痛風石的溶解率較高，且極少出現致死性過敏綜合征。

目前關于非布索坦的合成路線主要有以下幾條：

路線一，美國專利US5614520報道了以3-硝基-4-羥基苯甲腈為起始原料的合成路線，如下所示：

該路線較長，收率低，特別是該路線使用了劇毒的氰化物且反應的條件也較為苛刻，因而難以實現工業化生產。

路線二，日本專利JP1994329647報道了以對羥基苯甲硫酰胺為起始原料的合成路線，如下所示：

該路線為工業優選路線，但是該路線的起始原料較為昂貴且不易制備，除此之外，該路線引入醛基的收率不高，三氟乙酸的使用對人員的刺激和多設備的腐蝕也較為強烈。

路線三，中國專利CN103880775B報道了以對羥基苯甲腈為起始原料的合成路線，如下所示：

該路線在路線的設計上雖然較為新穎，但是該路線較長，總收率低，在氯甲基的引入和水解這兩步的反應較復雜，除此之外，在引入甲硫酰胺的反應條件也較為復雜，使得該路線難以實現工業化生產。

通過上述綜述可知，目前關于非布索坦的合成路線或因為使用了較為昂貴的試劑原料，或是因為使用了劇毒性試劑，或是因為路線長而收率低等原因難以實現工業化生產，因此發展綠色、環保、可操作性強的非布索坦的合成路線具有廣闊的前景。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種非布索坦的制備方法，原料廉價易得，方法簡單，路線新穎、綠色環保，收率高，制備得到的非布索坦純度好。

本發明提出的一種非布索坦的制備方法，合成路線如下：

包括以下步驟：

S1、以鄰溴苯甲腈(式Ⅱ)為原料與異丁醇在堿性條件下發生醚化反應，得到2-異丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)；

S2、以雙氧水/氫溴酸為氧化溴化體系，2-異丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)發生氧化溴化反應，得到2-異丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)；