[發明專利]一種非布索坦的制備方法

有效

• 申請號: 201811270779.3
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN109293597B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 黃歡;黃慶國;李凱;施亞琴
• 申請（專利權）人: 安徽省慶云醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 金宇平

1.一種非布索坦的制備方法，其特征在于，合成路線如下：

包括以下步驟：

S1、以鄰溴苯甲腈(式Ⅱ)為原料與異丁醇在堿性條件下發生醚化反應，得到2-異丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)；

S2、以雙氧水/氫溴酸為氧化溴化體系，2-異丁氧基苯甲腈(式Ⅲ)發生氧化溴化反應，得到2-異丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)；

S3、將2-異丁氧基-5-溴苯甲腈(式Ⅳ)與2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯發生Suziki偶聯反應，得到2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)；

S4、將2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(式Ⅴ)在堿性條件下水解得到非布索坦(式Ⅰ)。

2.根據權利要求1所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S1中，醚化反應中，鄰溴苯甲腈與異丁醇的摩爾比為1：1-4；醚化反應的反應溫度為60-100℃，反應時間為6-10h。

3.根據權利要求2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S1中，醚化反應中，鄰溴苯甲腈與異丁醇的摩爾比為1：1.5；醚化反應的反應溫度為80℃，反應時間為8h。

4.根據權利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S1中，醚化反應中所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種或一種以上；溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。

5.根據權利要求4所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S1中，醚化反應中所用的堿為碳酸鉀。

6.根據權利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S2中，氧化溴化反應中，2-異丁氧基苯甲腈、氫溴酸、雙氧水的摩爾比為1：1-2：1-2；氧化溴化反應的反應溫度為40-80℃，反應時間為4-8h。

7.根據權利要求6所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，氧化溴化反應的反應溫度為60℃，反應時間為6h。

8.根據權利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S2中，氧化溴化反應的溶劑為乙腈。

9.根據權利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S3中，Suziki偶聯反應中，2-異丁氧基-5-溴苯甲腈與2-硼酸-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的摩爾比為1：1-1.8；Suziki偶聯反應的反應溫度為60-110℃，反應時間為10-14h。

10.根據權利要求9所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，Suziki偶聯反應的反應溫度為80℃，反應時間為12h。

11.根據權利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S3中，Suziki偶聯反應的偶聯催化劑為Pd(PPh₃)₄。

12.根據權利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S3中，Suziki偶聯反應中所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化銫中的一種或一種以上；Suziki偶聯反應的溶劑為水和1,4-二氧六環的混合液。

13.根據權利要求12所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S3中，Suziki偶聯反應中所用的堿為碳酸鉀。

14.根據權利要求1或2所述的非布索坦的制備方法，其特征在于，S4中，水解反應中所用的堿為氫氧化鈉；溶劑為甲醇和四氫呋喃的混合液，甲醇和四氫呋喃的體積比為3：2。