[發明專利]一種恩替卡韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811269850.6
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN109232637B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 劉向群;李強;陳宣福
• 申請（專利權）人: 常州博海威醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;崔佳佳

本發明涉及用于合成恩體卡韋關鍵中間體的制備方法及制備恩體卡韋的中間體。具體地，該方法以(+)?科立內脂二醇((+)?Coreylactone diol)為起始原料經過雙羥基保護后，經過格氏反應，TMSCl脫羥基形成雙鍵、經過氧化斷裂后、羧酸酯化還原、TsCl(or MsCl)羥基取代后，堿性下生成恩替卡韋關鍵中間體。

技術領域

本發明涉及一種手性化合物的制備方法，具體的涉及一種恩替卡韋中間體的制備方法。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)化學名稱為：(1S,3R,4S)-9-[4-羥基-(3-羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮。分子式：C12H15O3N5，分子量：277.3,結構式如下所示：

Entecavir由美國Bristol-Myers squibb公司研制開發，2005年3月被美國食品藥品管理局批準上市。是一種有效的、選擇性的抑制乙型肝炎病毒復制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，具有極強的抑制乙肝病毒復制、降低血清病毒DNA水平的作用。同時該化合物選擇性比較高，其細胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效的治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。

美國專利US5206244與1993年公布了恩替卡韋的制備及其作為HBV抑制劑的用途，該方法以環戊二烯為起始原料，經過多部合成得到恩替卡韋(參見流程1)。后續眾多專利在此基礎上進行該進。但此路線因逐步引進手性中心，光學雜質的控制較為困難。反應過程中柱層析步驟較多，收率較低。

流程1

綜上所述，本領域需要開發一種采用新起始原料、無須逐步引進手性中心、生產成本低、過程高效、操作方便、光學雜質易控制，且適合工業化生產的恩替卡韋中間體的制備方法，以及用于制備恩替卡韋新中間體。

發明內容

本發明的目的就是提供一種采用新起始原料、無須逐步引進手性中心、生產成本低、過程高效、操作方便、光學雜質易控制，且適合工業化生產的恩替卡韋中間體的制備方法，以及用于制備恩替卡韋新中間體。

在本發明的第一方面，提供了一種如式IX所示中間體的制備方法，所述制備方法包括步驟：

(1)使(+)-科立內脂二醇的雙羥基被保護，從而形成式I化合物；

(2)使式I化合物與格氏試劑進行反應，從而形成式II化合物；

(3)在酸性條件下，使式II化合物進行脫羥基反應，從而形成式III化合物；

(4)使式III化合物的羥基被保護，從而形成式IV化合物；

(5)使式IV化合物進行氧化斷裂，從而形成式V化合物；

(6)使式V化合物進行酯化還原反應，從而形成式VI化合物；以及

(7)使式VII化合物與羥基離去試劑反應后，在堿性下使羥基脫除，從而形成所述中間體；

其中，R₁和R₂各自獨立地為芐基或取代芐基；和R₃為硅烷基或四氫吡喃基。

在另一優選例中，R₁和R₂各自獨立地為芐基、對甲氧基芐基。