[發(fā)明專利]一種恩替卡韋中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811269850.6
• 申請(qǐng)日: 2018-10-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109232637B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉向群;李強(qiáng);陳宣福
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州博海威醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F7/18
• 分類號(hào): C07F7/18
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;崔佳佳

1.一種如式IX所示中間體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括步驟：

(1)使(+)-科立內(nèi)脂二醇的雙羥基被保護(hù)，從而形成式I化合物；

(2)使式I化合物與格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而形成式II化合物；

(3)在酸性條件下，使式II化合物進(jìn)行脫羥基反應(yīng)，從而形成式III化合物；

(4)使式III化合物的羥基被保護(hù)，從而形成式IV化合物；

(5)使式IV化合物進(jìn)行氧化斷裂，從而形成式V化合物；

(6)使式V化合物進(jìn)行酯化還原反應(yīng)，從而形成式VII化合物；以及

(7)使式VII化合物與羥基離去試劑反應(yīng)后，在堿性下使羥基脫除，從而形成所述中間體；

其中，R₁和R₂各自獨(dú)立地為芐基或取代芐基；和R₃為硅烷基或四氫吡喃基。

2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，R₁和R₂各自獨(dú)立地為芐基、對(duì)甲氧基芐基。

3.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，R₃為三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基。

4.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述的制備方法具有以下一個(gè)或多個(gè)特征：

a.步驟(1)為在第一溶劑中，使(+)-科立內(nèi)脂二醇與鹵代芳烴或鹵代的取代芳烴進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式I化合物；

b.步驟(2)為在第二溶劑中，在-20℃至回流溫度下，使式I化合物與格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式II化合物；

c.步驟(3)為在第三溶劑中，在0℃至回流溫度下，式II化合物與脫水劑進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式III化合物；

d.步驟(4)為在第四溶劑中，在第一縛酸劑的存在下，在0℃至回流溫度下，式III化合物與羥基保護(hù)試劑進(jìn)行反應(yīng)，得到式IV化合物；

e.步驟(5)為在第五溶劑中，在-78℃至回流溫度下，使式IV化合物與氧化試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式V化合物；

f.步驟(6)包括步驟：

(6.1)在第六溶劑中，在0℃至回流溫度下，在第二縛酸劑的存在下，使式V化合物與鹵代烷進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式VI化合物；和

(6.2)在第六溶劑中，在0℃至回流溫度下，使式VI化合物與還原試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式VII化合物；和/或

g.步驟(7)包括步驟：

(7.1)在第七溶劑中，在0℃至回流溫度下，使式VII化合物與羥基離去試劑進(jìn)行反應(yīng)，從而得到式VIII化合物；和

(7.2)在第七溶劑中，在堿性試劑存在下，在0℃至回流溫度下，使式VIII化合物進(jìn)行羥基脫除反應(yīng)并形成雙鍵，從而形成所述中間體。

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑和/或所述第三溶劑為非質(zhì)子性溶劑；

且所述非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚和/或甲苯。

6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第四溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑，且所述極性非質(zhì)子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,和/或DMSO。