[發(fā)明專利]一種光甘草定的合成方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811269741.4 | 申請日： | 2018-10-29 |
| 公開（公告）號： | CN109232603B | 公開（公告）日： | 2020-12-22 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 柴永海;劉愛云;謝玉柔;張琦 | 申請（專利權(quán)）人： | 陜西師范大學(xué) |
| 主分類號： | C07D493/04 | 分類號： | C07D493/04 |
| 代理公司： | 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201 | 代理人： | 高雪霞 |
| 地址： | 710062 *** | 國省代碼： | 陜西;61 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 甘草 合成 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種光甘草定的合成方法，該方法以便宜易得的7?羥基香豆素為原料與3?氯?3?甲基?1?丁炔反應(yīng)構(gòu)建炔醚，然后在所得α，β?不飽和化合物的α位引入溴原子，經(jīng)重排、Szuki偶聯(lián)作為核心反應(yīng)構(gòu)建關(guān)鍵中間體(IV)、還原共軛雙鍵得雙羥基化合物、Mitsunobu成醚、脫除甲基共七步反應(yīng)，最終以20％的總收率快速、高效地合成光甘草定。本發(fā)明較之前的方法有以下優(yōu)點(diǎn)：原料便宜易得、總路線短、總收率高、可以快速高效地合成光甘草定。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種通過便宜易得的7-羥基香豆素經(jīng)七步快速、高效地合成光甘草定的方法。
背景技術(shù)
光果甘草為多年生草本植物，主要分布于新疆北部、青海、甘肅等省區(qū)。其主要成分為甘草酸、甘草次酸、甘草甜素等三萜皂苷類化合物和甘草素、異甘草素等黃酮類化合物，具有鎮(zhèn)咳祛痰、清熱解毒、補(bǔ)脾和胃、調(diào)和諸藥等功效，能抗炎、抗病毒、保肝、抑制艾滋病病毒以及提高機(jī)體抗腫瘤的能力。從光果甘草中提取出的一種特有的異黃酮化合物光甘草定，化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗氧化活性。其中光甘草定約占光果甘草總黃酮類成分的11％，其具有較強(qiáng)的抗氧化、抗動脈粥樣硬化和一定的調(diào)血脂、降血壓等作用，在心血管疾病防治藥物的研究中顯示出良好的研究前景。
光甘草定是光果甘草中主要的脂溶性黃酮，可利用有機(jī)溶劑提取制備總的黃酮，再反復(fù)利用柱層析進(jìn)行分離和反復(fù)重結(jié)晶獲得光甘草定。如：Okada等將光果甘草根用二氯甲烷室溫提取3次，減壓濃縮干的棕色浸膏，用普通硅膠柱以及反向硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，然后再通過重結(jié)晶的方法得到光甘草定的純品；Vaya等將甘草根(1kg)利用甲醇提取，分別用3種柱層析法進(jìn)行分組和分離，再反復(fù)重結(jié)晶獲得光甘草定的純品(250mg)，該方法適合于快速少量制備高純度的光甘草定產(chǎn)品。但是野生的光果甘草是多年生草本植物，生長周期長，更新較慢，隨著對野生光甘干草資源的過度開發(fā)，甘草資源受到前所未有的破壞，在短時(shí)間內(nèi)難以恢復(fù)。為此，近年來國家已將其列為保護(hù)藥材。當(dāng)然也有人通過人工栽培的方式來獲得甘草，但是調(diào)查結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，地理分布、生長年限、人工干預(yù)等是影響栽培甘草藥材質(zhì)量的重要因素，人工培育的光果甘草中光甘草定的含量比野生的少，并且周期長，一般在4年左右。
那么如何通過化學(xué)合成的方法來快速獲得光甘草定是解決光甘草定來源問題的有效途徑之一。2007年Keepyung Nahm小組以1,2-二羥基苯乙酮為起始原料經(jīng)九步以6.5％的總收率制得光甘草定。2014年Wen-Hua Ji小組以間苯二酚為起始原料經(jīng)十步以14％的總收率制得光甘草定。因此，如何高效率地獲得光甘草定，是目前急需解決的難題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原料便宜易得、總路線短、總收率高的光甘草定的合成方法。
針對上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案由下述步驟組成：
1、在空氣或氬氣氛圍中，以乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中任意一種為溶劑，將7-羥基香豆素、3-氯-3-甲基-1-丁炔、銅催化劑、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯在室溫或冰水浴中反應(yīng)4～10小時(shí)，得到化合物I。
2、在空氣或氬氣氛圍中，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，將化合物I和液溴在冰水浴中反應(yīng)2～4小時(shí)，得到化合物II。
3、在空氣或氬氣氛圍中，以N,N-二乙基苯胺為溶劑，將化合物II在180～200℃下加熱反應(yīng)1～2小時(shí)，得到化合物III。
4、在氬氣氛圍中，以N,N-二甲基甲酰胺與水的混合液為溶劑，將化合物III、2,4-二甲基苯硼酸、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、無機(jī)堿在60～120℃下加熱反應(yīng)1～2小時(shí)，得到化合物IV。
5、在氬氣氛圍中，以四氫呋喃為溶劑，將化合物IV在硼氫化鋰作用下室溫反應(yīng)10～12小時(shí)，得到化合物V。
6、在氬氣氛圍中，以二氯甲烷為溶劑，將化合物V在三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯作用下室溫反應(yīng)，得到化合物VI。
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