[發明專利]一種口服小檗堿微囊納米粒嵌合制劑及給藥方案

有效

• 申請號: 201811269504.8
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN109745298B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 竺青;張靈芝
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/52;A61K47/32;A61K9/51;A61K47/34;A61K31/4375;A61P31/04
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本發明公開了一種口服小檗堿腸道靶向遞釋、長短雙效差異化整合的微囊納米粒嵌合制劑的制備方法及其口服應用方法，涉及將小檗堿小分子化合物、生物可降解緩釋材料和腸溶包衣材料三種成分，按特定比例制備形成微囊，同時包裹小檗堿和生物可降解緩釋材料載鹽酸小檗堿納米粒的嵌合劑型，不但有效保護內容物，而且靶向特定腸段發揮分別由微囊提供的首劑效應和由納米粒提供的緩釋長效的差異化整合作用，在提高藥物生物利用度和藥效的同時，減少用藥次數，提高用藥順應性。

技術領域

本發明涉及口服承載小檗堿微囊-納米粒的嵌合制劑，實現腸道靶向遞釋差異化整合系統開發領域，具體涉及采用生物可降解緩釋材料、腸溶包衣材料及小檗堿三種成分，按特定比例形成由鹽酸小檗堿和生物可降解緩釋材料載鹽酸小檗堿納米粒同時存在于腸溶包衣微囊內的嵌合體，發揮腸道靶向遞釋、長短雙效差異化整合作用。

背景技術

小檗堿是一種天然的季胺類異喹啉生物堿，主要存在于毛茛科植物黃連、蕓香科植物黃檗、小檗科植物小檗中。在自然界中的小檗堿通常以季銨鹽的形式存在，其鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽均難溶于水，臨床上多用其鹽酸鹽。現代藥理學研究證明，小檗堿具有抗菌消炎、抗腸道感染、抗心律失常、擴張冠狀血管、降血脂、降血糖、抗腫瘤、抗血小板聚集、抗消化性潰瘍、促進膽汁分泌、興奮大腦皮層、松弛血管平滑肌、興奮子宮、膀胱、支氣管、胃腸道平滑肌等多重作用。由于含有小檗堿的植物來源廣泛，具有的藥效復合廣譜，副作用小的特點，因此具有廣闊的開發應用前景。

目前上市的鹽酸小檗堿制劑主要以片劑和膠囊劑為主。用于靜脈注射劑引起血管擴張、血壓下降、心臟抑制，嚴重時發生阿斯綜合征，甚至死亡，現已被禁止使用。鹽酸小檗堿片劑和膠囊劑的腸道吸收率極低，且有肝臟首過效應，生物利用度較差，很難運輸至病變部位或細胞內，需要不間斷長期服用，因而極大地限制了其在臨床上的應用推廣。由于小檗堿具有的免疫調節、抗炎抗癌等方面的突出作用，通過開發新型口服小檗堿制劑，實現在特定腸段的定點遞釋，提高在腸道免疫系統的局部生物利用度和長效免疫作用，對于推動小檗堿等天然小分子化合物臨床應用發展具有非常重要的意義。

為了解決口服小檗堿經腸吸收率極低的弊端，增加小檗堿水溶性或脂溶性，研制新型藥物遞送系統以提高生物利用度成為該藥開發的重點。有研究將小檗堿包載制成納米粒，促進腸道攝取^[1]，另有采用聚合物包載小檗堿，免受腸道酸堿破壞，提供緩釋作用，發揮抗菌作用^[2,3]。另有采用大豆磷脂將鹽酸小檗堿包合，形成小檗堿磷脂復合物(BBR-SPC)，大幅提高鹽酸小檗堿的脂溶性和包封率^[4]。通過采用增溶劑制成納米自乳化鹽酸小檗堿遞送系統(SNEDDS)，有效提高其溶解度，增加體內有效利用率^[5]。開發基于口服遞送系統的可生物降解納米粒、微米粒、乳劑、納米粒和脂類載體等近年來成為一項新的挑戰^[6-9]。

聚(乳酸-乙醇酸)共聚物[poly(lactic-glycolic acid)，PLGA]具有良好的生物相容性、無毒及成囊和成膜性能，在生物醫學領域有著廣泛的應用^[10]。PLGA具有緩釋作用，可以延長藥物對機體的作用時間。許多研究證明，聚合物PLGA和聚乙烯材料具有一定免疫刺激作用，可以協助激活免疫活化通路^[11-13]，同時提高內容物的生物利用度和體內分布。利用PLGA模擬病原體的大小和組成，協同抗原和佐劑，可以有效的在腸道誘導活化CD8+ T細胞和B細胞的免疫反應^[16]。有研究采用乳化凝固包衣法制備三層結構的具有靶向性、粘膜依附性、pH敏感性的十二指腸靶向pH敏感的微粒系統(DSM)，證實鹽酸小檗堿靶向制劑比其溶液在十二指腸粘膜藥物濃度提高數倍^[17]，為抗菌新制劑的開發提供新的思路。