[發(fā)明專利]一種合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811268244.2
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN109293582B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙云德;陸華平;劉磊;丁靖
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇天和制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/52
• 分類號: C07D239/52
• 代理公司: 揚州潤中專利代理事務所(普通合伙) 32315
• 代理人: 謝東

本發(fā)明公開了化學合成技術(shù)領(lǐng)域的一種合成4?氨基?2，6?二甲氧基嘧啶的制備方法，包括如下步驟：(1)加成反應：向容器中加入無水甲醇、溶劑和丙二腈，通入干燥的氯化氫氣體進行加成反應；(2)縮合反應：在步驟(1)制得的1，3?二甲氧基丙二脒鹽酸鹽加入去酸劑，投入單氰胺進行縮合反應；(3)環(huán)合反應：在步驟(2)中制得的3?氨基?3?甲氧基?N?氰基?2?丙脒加入路易斯酸保護劑，再通入干燥的氯化氫氣體進行環(huán)合反應；(4)甲氧化反應：在容器中加入甲醇和氫氧化鈉，攪拌溶解后投入步驟(3)中制得的2?氯?4?氨基?6?甲氧基嘧啶進行甲氧化反應。本發(fā)明使用一種全新的合成4?氨基?2，6?二甲氧基嘧啶的方法，極大地減少了污染物的排放量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)

4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶為磺胺間二甲氧嘧啶(SDM)的中間體，4-氨基-2, 6-二甲氧基嘧啶的結(jié)構(gòu)如下：

磺胺間二甲氧嘧啶(SDM)是體內(nèi)外抗菌作用最強的磺胺類藥物，主要通過抑制細菌二氫葉酸合成酶而起到殺菌作用。具有抗菌、殺原蟲雙重功效，對弓形蟲、附紅細胞體、住白細胞原蟲病、球蟲病及革蘭氏陽性菌和陰性菌等均有顯著療效，具備良好的市場前景。

根據(jù)US2804459，《醫(yī)藥工業(yè)》(1960，15(2))的合成報道，該中間體一般合成方法為：

1、巴比土酸法

2、4-氨基脲嘧啶法

第一種巴比土酸法由于氨化時只有1/3產(chǎn)物是4-氨基-2，6-二氯嘧啶，2/3的產(chǎn)物為2-氨基-4，6-二氯嘧啶，其工業(yè)化生產(chǎn)無意義。

第二種4-氨基脲嘧啶法為工業(yè)化生產(chǎn)2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，但是，該方法在氯化時用到大量的三氯氧磷，會產(chǎn)生大量的含磷廢水，氯化時還使用催化劑N,N二甲基苯胺，其為基因毒性物質(zhì)，對生產(chǎn)環(huán)境和勞動保護影響很大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種減少污染，提高收率的合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制備方法。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制備方法采用的如下技術(shù)方案：

一種合成4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)加成反應：向容器中加入無水甲醇、溶劑和丙二腈，攪拌溶解后，控制溫度20-50℃，通入干燥的氯化氫氣體進行加成反應，反應1-5小時，繼續(xù)保持溫度20-50℃，保溫1-6小時，保溫結(jié)束后過濾得到1，3-二甲氧基丙二脒鹽酸鹽；

(2)縮合反應：在步驟(1)制得的1，3-二甲氧基丙二脒鹽酸鹽投入溶劑中，再加入去酸劑調(diào)節(jié)pH值為5-6，得到1，3-二甲氧基丙二脒單鹽酸鹽，控制溫度20-50℃，投入單氰胺進行縮合反應，投畢后繼續(xù)保持溫度為20-50℃，保溫4-7小時，保溫結(jié)束后過濾得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒；

(3)環(huán)合反應：在步驟(2)中制得的3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒溶于溶劑中，控制溫度20-50℃，加入路易斯酸，再通入干燥的氯化氫氣體進行環(huán)合反應，保持微正壓，反應1-4小時，然后停止通氣，繼續(xù)保持溫度20-50℃，保溫0.5-2小時，保溫結(jié)束后加水淬滅，分去有機層，水層用堿中和調(diào)節(jié)pH值為 6.6-7.3，析出固體，過濾干燥得到2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶；