[發(fā)明專利]GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑多肽治療膽汁性肝硬化

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811265403.3
• 申請(qǐng)日: 2018-10-29
• 公開（公告）號(hào): CN109745547A
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王蕾;歐陽建梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市圖微安創(chuàng)科技開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/16
• 分類號(hào): A61K38/16;A61P1/16
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

本發(fā)明涉及一類具有胰高血糖素樣肽?1受體(Glucagon?like peptide?1 receptor，GLP?1R)和胰高血糖素受體(Glucagon receptor，GCGR)雙激動(dòng)效應(yīng)的多肽化合物及相關(guān)類似物多肽的用途，能夠明顯改善BDL誘導(dǎo)的大鼠膽汁淤積性肝纖維化程度,對(duì)膽汁性肝硬化等疾病具有顯著的治療作用。該類雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑多肽可用于預(yù)防或治療膽汁性肝硬化及相關(guān)肝纖維化疾病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一類胃胰高血糖素樣肽-1受體和胰高血糖素受體雙激動(dòng)劑多肽。本發(fā)明還涉及上述雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑多肽及胰高血糖素樣肽-1對(duì)治療膽汁性肝硬化等疾病的預(yù)防和/或治療用途。

背景技術(shù)

隨著生物技術(shù)與多肽合成技術(shù)的日臻成熟.越來越多的多肽藥物被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。多肽藥物作為新一類藥物，在臨床應(yīng)用上和生產(chǎn)制備上體現(xiàn)了自身的優(yōu)越性，在臨床應(yīng)用上跟單抗藥物、重組蛋白藥物相似，特異性強(qiáng)，療效好；在生產(chǎn)制備方式上，多肽藥物偏向小分子化藥，質(zhì)量可控，純度高，結(jié)構(gòu)容易鑒定。多肽藥物的主要優(yōu)勢(shì)在于特異性好和選擇性好，很低的濃度就有很高的藥效。目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等慢性疾病的預(yù)防、診斷和治療，多肽藥物具有廣闊的開發(fā)前景。

肝纖維化是一個(gè)病理生理過程，是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生與沉積。任何肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合的過程中都有肝纖維化的過程，如果損傷因素長(zhǎng)期不能去除，纖維化的過程長(zhǎng)期持續(xù)就會(huì)發(fā)展成肝硬化。肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理過程，是向肝硬化發(fā)展的中間階段。近年來，全世界死于肝硬化的人數(shù)已增加到50萬。西歐因肝硬化致死人數(shù)居死亡原因第5位，美國則位居第4位。任何破壞肝臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程，炎癥、毒性損害、肝血流改變、肝臟感染，先天性代謝障礙，化學(xué)物質(zhì)和藥物毒性、肝內(nèi)循環(huán)紊亂和膽汁流動(dòng)阻塞、先天性異常等都可導(dǎo)致肝纖維化。其中，膽汁淤積是引起肝纖維化的重要因素，長(zhǎng)期慢性膽汁淤積，由于膽酸及膽紅素的作用引起的肝細(xì)胞變性、壞死及肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化，病理學(xué)上稱為膽汁性肝硬化。已知原因的膽汁淤積性肝硬化稱之為繼發(fā)性膽汁性肝硬化(Secondary Biliary Cirrhosis,SBC)；未知原因的肝內(nèi)膽汁淤積性肝硬化稱之為原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)，而肝臟纖維化程度能對(duì)肝硬化起到良好的預(yù)測(cè)作用(Angulo,P.et al.Liver fibrosis,but no otherhistologic features,is associated with long-term outcomes of patients withnonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology,2015,149,389-397.e10.)。PBC的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有很大的地區(qū)差異性，據(jù)估計(jì)，PBC的流行率為0.02‰-0.24‰，而年發(fā)病率為0.004‰-0.03‰(Metalf J,Howel D,James O,et al.Primary biliarycirrhosis:epidemiology helpingtheclinician.BMJ,1996,312(3):1181～1182)。PBC發(fā)病機(jī)制的假說、學(xué)說有多種，報(bào)道較多的是自身抗體，遺傳易感基因及分子模擬機(jī)制。盡管在分子生物學(xué)方面的研究，已有了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但對(duì)PBC的治療卻不盡人意。迄今為止，尚缺乏能夠有效治療肝纖維化、肝硬化的藥物。因此，積極尋找抗肝纖維化的藥物迫在眉睫。

過去臨床上呈廣泛采用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑藥物，但對(duì)疾病進(jìn)程無明顯改善，且皮質(zhì)類固醇的使用，增加了骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，使用青霉素胺，該藥不僅有明顯的毒副作用，對(duì)患者生存率及疾病進(jìn)程也無明顯改善。硫代秋水仙堿具抗炎作用，對(duì)PBC有一定療效，但總的效果仍不明顯，長(zhǎng)期療效還需做進(jìn)一步觀察，氨甲喋堿呤和環(huán)孢素治療結(jié)果令人失望。