[發明專利]一種卡比替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201811264245.X
• 申請日: 2018-10-26
• 公開（公告）號: CN109232531B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 吳學平;陳耀;王旻
• 申請（專利權）人: 安慶奇創藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

本發明公開了一種卡比替尼的制備方法，包括以下步驟：(1)丙酮與氨水在碘鹽與質子酸的催化，過氧化氫氧化下，經氧化偶聯環合制得關鍵中間體化合物A；(2)所述化合物A與化合物B經酰化反應制得化合物C；(3)化合物C與(R)?2?鹵代哌啶D在金屬催化劑的作用下經加成制得卡比替尼；本發明以經濟易得的起始原料，經氧化偶聯環合，酰化，加成得到卡比替尼原料藥。該方法存在路線短，收率高，并且每一步的反應都比較溫和，所以從經濟環保還是可操作性上來說都適用于工業化生產。其中，X代表鹵素原子。

技術領域

本發明涉及一種卡比替尼的制備方法，屬于藥物化學合成技術領域。

背景技術

黑色素瘤是色素細胞病變引起的惡性腫瘤，多發生于皮膚，具有惡性度高、易發生轉移與死亡率高等特點。早期黑色素瘤通常較易被治愈，但是晚期黑色素瘤是一種非常致命的癌癥，極少有治療選擇。卡比替尼作為選擇性MEK抑制劑，通過抑制MEK，抑制RAS-RAF-MEK-ERK信號通道及相關基因表達，引起腫瘤細胞的凋亡。卡比替尼在臨床中實驗中與威羅菲尼聯用治療黑色素瘤的III期臨床實驗中將中位無進展生存期由7.2個月提高到12.3個月，因此該藥在黑色素瘤的臨床治療中具有廣闊的前景。

關于卡比替尼制備方法的研究主要集中于哌啶手性中心與關鍵結構氧代氮雜環丁烷的構建。

WO2007044515，WO2008076415，WO2008124085，ACS Medicinal ChemistryLetters 2012年第三卷第五期第416～421頁提出以(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基-乙酰氯為拆分試劑制得S構型的手性中間體，但是該方法需要消耗大量的拆分試劑與輔助原料，并且步驟繁雜，收率低下，限制了該方法的應用，見反應式1。

WO2014059442，WO2017096996提出了一種以手性氨基醇作為誘導試劑，選擇性地制備手性哌啶中間體(見反應式2)，但是該方法使用的手性誘導試劑價格昂貴，難以制備，并且反應需要超低溫(-78攝氏度)，使用不穩定的二異丙基氨基鋰，因此需要嚴格無水無氧的條件，這都限制了該方法的工業化應用。

CN104725352提出了一種以2-溴吡啶為原料通過還原構建哌啶環，最后以手性柱拆分得到S構型的手性目標化合物(反應式3)。該方法步驟冗長，并且以手性柱拆分的方法制備手性產物，存在產量低下的問題，并不適用于工業放大應用。

近年來，人們多以(2S)-2-哌啶甲酸來化合物為起始原料來引入手性中心，將研究的重點放在氧代氮雜環丁烷的構建上。

WO2017096996，CN105330643提出了一種以(2S)-2-哌啶甲酸為原料在氰化亞銅與乙醇的存在下制備雙羰基的酯，接下來通過與硝基甲烷的加成，還原，環合來構建氮雜環丁烷中間體(見反應式4)。以上的方法步驟較多，并且使用了劇毒的氰化亞銅與易爆的硝基甲烷，限制了該方法的使用。

CN106220607提出了一種以N-Boc保護的(2S)-2-哌啶甲酸為原料與N，N′-羰基二咪唑(CDI)縮合，再與硝基甲烷縮合制備得到α-硝基酮類化合物，之后與鹵甲基格式試劑反應制備相應的加成中間體，最后環合制得相應氮雜環丁烷中間體(見反應式5)。該方法依舊存在步驟長，使用易爆的硝基甲烷及對操作要求苛刻的格式試劑，限制了該方法的工業應用。

發明內容

發明目的：為解決上述技術問題，本發明提供了一種卡比替尼的制備方法，該方法能夠避免使用昂貴的原料，反應溫和、經濟環保、工藝簡單且收率較高，適于工業化生產。

技術方案：為達到上述發明目的，本發明采用以下技術方案：